Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)


Τα σαρκώματα των μαλακών ιστών της κοιλιάς και της πυέλου, περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα ιστολογικών υποτύπων με όγκους τόσο χαμηλής και υψηλής διαφοροποίησης. Τα ενδοπεριτοναϊκά σαρκώματα συχνά ομαδοποιούνται ανάλογα με την ανατομική τους θέση τους σε αυτή ως:

  1. Οπισθοπεριτοναϊκά

  2. Ενδοκοιλιακά

  3. Γυναικολογικά και

  4. του κοιλιακού τοιχώματος

Μια υποκατηγορία των ενδοκοιλιακών σαρκωμάτων (visceral sarcomas) είναι και οι γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (GISTs).

Ο όγκος GIST είναι ένας κυτταροβριθής όγκος στον γαστρεντερικό σωλήνα (ΓΕΣ) με ατρακτοειδή, επιθηλιοειδή ή πλειόμορφα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν c-kit (CD117). Ο όγκος αυτός προέρχεται από τα πολυδύναμα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα που παράγουν τα διάμεσα κύτταρα του Cajal (κύτταρα του βηματοδότη). Αρχικά υπήρχε η άποψη ότι οι στρωματικοί όγκοι προέρχονται από τα διάμεσα κύτταρα του Cajal, τα οποία βρίσκονται στο νευρικό πλέγμα του Auerbach και αποκαλούνται «βηματοδότης» του γαστρεντερικού συστήματος. Όμως, καινούρια δεδομένα, δείχνουν ότι οι στρωματικοί όγκοι προέρχονται από τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα.(εικόνα 1)

Αυτός είναι ο πιο κοινός μεσεγχυματικός όγκος στη γαστρεντερική οδό, όμως αποτελεί όμως μόνο το 2,2% όλων των όγκων του ΓΕΣ η το 13,9% των όγκων του λεπτού εντέρου. Οι όγκοι GANT θεωρείται ότι είναι μια παραλλαγή των GIST και είναι όγκοι των αυτονόμων νευρών του ΓΕΣ.

Οι όγκοι GISTs απαντώνται συχνότερα στο στομάχι (55-65%), στο λεπτό έντερο (20-30%), στο παχύ έντερο (1-2%) και το ορθό (3%), στον οισοφάγο (<1%) και άλλες περιοχές όπως το μεσεντέριο και το οπίσθιο περιτόναιο (2-3%). Λιγότερο συχνά, προέρχονται από την σκωληκοειδή απόφυση την χοληδόχο κύστη το πάγκρεας, τον οπισθοπεριτοναϊκό χώρο, και τους ιστούς γύρω από τον προστάτη η τον κόλπο. (εικόνα 2)

Η πλειοψηφία των GISTs του οισοφάγου και του παχέος εντέρου είναι κακοήθεις, ενώ μόνο 25% των γαστρικών GIST είναι φανερά κακοήθεις, όπως και το 40-50% αυτών του λεπτού εντέρου. Η λεμφαδενική διασπορά είναι πολύ σπάνια ενώ έχει υπολογιστεί ότι περίπου το 10% έως 25% των ασθενών παρουσιάζονται με μεταστατική νόσο (εικόνα 11)

Όλοι οι στρωματικοί όγκοι δεν είναι αναγκαστικά κακοήθεις, αν και θεωρούνται ως δυνητικά κακοήθεις. Συγκεκριμένα όγκοι μεγέθους < 2cm θεωρούνται ότι συμπεριφέρονται ως καλοήθεις όγκοι, ενώ πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι όγκοι με μέγεθος μεγαλύτερο των 5cm συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για κακοήθεια.

Τρέχουσες εκτιμήσεις για την συχνότητα τους είναι στσις ΗΠΑ 4.000-5.000 κατ’ έτος. Οι ασθενείς με GIST είναι ηλικίας άνω των 50, αλλά οι όγκοι αυτοί μπορεί να συμβούν σε άτομα κάθε ηλικίας, είναι δε ελαφρώς πιο συχνοί στους άνδρες.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 1: Προέλευση των GISTs

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 2: Ανατομική προέλευση και κατανομή των GISTs.

 

Παράγοντες κινδύνου

Επί του παρόντος, υπάρχουν πολύ λίγοι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για τους στρωματικούς όγκους του γαστρεντερικού (GISTs).

  1. Η ηλικία: Οι όγκοι αυτοί μπορεί να συμβούν σε άτομα κάθε ηλικίας, αλλά είναι σπάνια σε άτομα ηλικίας κάτω των 40 και είναι πιο συχνά σε άτομα ηλικίας 50 έως 80.

  2. Γενετικά σύνδρομα: Τα περισσότερα GISTs είναι σποραδικά (δεν είναι κληρονομικά) και δεν έχουν καμία σαφή αιτία. Σε σπάνιες περιπτώσεις, εν τούτοις, GISTs έχουν βρεθεί σε πολλά μέλη της ίδιας οικογένειας. Αυτά τα μέλη της οικογένειας κληρονόμησαν μια μετάλλαξη του γονιδίου που μπορεί να οδηγήσει σε GISTs.

    1. σύνδρομο Familial gastrointestinal stromal tumor:

Αυτό είναι ένα σπάνιο σύνδρομο, που οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης GISTs. Ασθενείς με αυτό το σύνδρομο, τείνουν να αναπτύξουν GISTs σε νεαρότερη ηλικία από ό, τι συνήθως. Είναι επίσης πιο πιθανό να έχουν πολλαπλά GISTs. Τις περισσότερες φορές, το σύνδρομο προκαλείται από το παθολογικό γονίδιο c-kit που πέρασε από γονέα σε παιδί. Το γονίδιο του c-kit είναι το ίδιο γονίδιο που είναι μεταλλαγμένα στα σποραδικά GISTs. Οι άνθρωποι που κληρονόμησαν το παθολογικό γονίδιο από έναν γονέα, το έχουν σε όλα τα κύτταρα τους, ενώ άτομα με σποραδικά GISTs το έχουν μόνο στα καρκινικά κύτταρα. Σε μερικές περιπτώσεις, μια αλλαγή σε ένα διαφορετικό γονίδιο, το γονίδιο PDGFR-a, προκαλεί το σύνδρομο αυτό. Ελαττώματα στο PDGFR-a γονίδιο βρέθηκαν σε περίπου 5-10% των σποραδικών GISTs. Μερικές φορές οι άνθρωποι με οικογενές σύνδρομο GIST έχουν κηλίδες δέρματος, όπως αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με Νευροϊνωμάτωση (αναφέρονται παρακάτω).

    1. Neurofibromatosis type 1 (η von Recklinghausen disease):

Αυτή η ασθένεια προκαλείται από ένα ελάττωμα στο γονίδιο NF1. Αυτή η αλλαγή γονιδίων μπορεί να κληρονομηθεί από έναν γονέα, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις εμφανίζεται πριν από τη γέννηση, χωρίς να μεταβιβαστεί. Άτομα που πλήττονται από το σύνδρομο αυτό, συχνά έχουν πολλούς καλοήθεις όγκους στα νεύρα (νευρινώματα), αρχίζοντας από νεαρή ηλικία, κάτω από το δέρμα και σε άλλα μέρη του σώματος. Αυτοί οι ασθενείς έχουν επίσης έναν ορισμένο τύπο μαύρων ή καφέ κηλίδων στο δέρμα (που ονομάζονται κηλίδες cafe au lait) και έχουν υψηλότερο κίνδυνο GISTs, καθώς και για κάποια άλλα είδη καρκίνου.

    1. σύνδρομο Carney-Stratakis:

Άτομα με αυτή την σπάνια κληρονομική κατάσταση, έχουν αυξημένο κίνδυνο GISTs (πιο συχνά στο στομάχι), καθώς και όγκους των νεύρων που ονομάζονται παραγαγλιώματα (paragangliomas). Τα GISTs εδώ συχνά αναπτύσσονται όταν αυτοί οι άνθρωποι είναι στην εφηβεία τους ή περίπου 20 ετών. Είναι επίσης πιο πιθανό να έχουν περισσότερα από ένα GISTs. Το σύνδρομο αυτό προκαλείται από μια μετάλλαξη σε ένα από τα γονίδια της σουκινικής αφυδρογονάσης (SDH), το οποίο περνά από τον γονέα στο παιδί. (εικόνα 3)

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 3: Ασθενής με σύνδρομο Carney-Stratakis και παραγαγλιώματα δεξιού επινεφριδίου αμφωτερόπλευρα της κκ φλέβας και αρ. παραορτικά και στον διχασμό των καρωτίδων και στο μεσοθωράκιο και χειρουργηθέν GIST στομάχου προ ετών.

 

Κλινική εικόνα

Είναι παραπλήσια με των σαρκωμάτων του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου και εξαρτάται από την θέση τους. Όμως τα GISTs έχουν και μερικά συμπτώματα πιο ειδικά, λόγω της θέσης τους εντός της κοιλίας και της φύσης τους (κυτταροβρίθεια, πλούσια αιμάτωση) όπως :

  1. Αιμορραγία

    1. αιματέμεση

    2. μέλαινες κενώσεις

    3. αναιμία

    4. οξεία κοιλία/ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία από ρήξη του όγκου (εικόνα 4)

  2. στένωση/απόφραξη

    1. ναυτία

    2. δυσφαγία

    3. γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

    4. δυσκοιλιότητα

    5. ειλεός η ατελής ειλεός

    6. άλγος κοιλίας και άλλα όπως κόπωση και πρώιμος κορεσμός

Το πιο συχνό σύμπτωμα των GISTs είναι αιμορραγία πεπτικού, που μπορεί να είναι οξεία (μέλαινα ή αιματέμεση) ή χρόνια και να οδηγεί σε αναιμία.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 4: Ασθενής με αιμοπεριτόναιο από ρήξη GIST μείζονος επιπλόου.

 

Διάγνωση και διαφορική διάγνωση

Η διάγνωση θα πρέπει να βασιστεί στην ΑΤ και λιγότερο στην MRI με τις αρχές που έχουμε ήδη περιγράψει εδώ, μια και η κλινική εξέταση δεν είναι ιδιαίτερα διαφωτιστική εκτός από την ψηλάφηση του όγκου. Η Μαγνητική Τομογραφία (MRI) είναι ένα θαυμάσιο συμπλήρωμα για την αξιολόγηση των όγκων στην πύελο. Η μαγνητική Τομογραφία της πυέλου μπορεί να βοηθήσει σημαντικά στον καθορισμό της έκτασης της νόσου και τα ποιοτικά χαρακτηριστικά της.

Η ενδοσκόπηση (Γαστροσκόπηση/κολονοσκόπηση) διενεργείται συνήθως για την αξιολόγηση των όγκων στο ανώτερο και κατώτερο πεπτικό, και την σχέση του παχέος εντέρου με τον όγκο και μπορεί να συμπληρωθεί με ενδοσκοπική υπερηχογράφημα και ενδεχομένως ενδοσκοπική βιοψία με λεπτή βελόνα (FNA) μια και τα GISTs στην θέση αυτή μεγαλώνουν προς τον αυτό του ΓΕΣ. (εικονα 5)

Η PET-CT (18 fluoro-deoxyglucose-positron emission tomography) είναι καμμιά φορά απαραίτητο συμπλήρωμα ειδικά για την σταδιοποίηση και την παρακολούθηση της θεραπείας με ιματινίμπη. (εικονα 11)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 5: Ενδοσκοπική και χειρουργική εικόνα GIST στομάχου

 

Βιοψία

Η κυτταρολογική εξέταση με λεπτή βελόνη (FNA) είναι η μέθοδος επιλογής για την λήψη ιστών για την θέση της ιστολογικής διάγνωσης και κρίνεται απαραίτητη στις ακόλουθες περιπτώσεις:

  1. για έναν όγκο με αβέβαιο χαρακτήρα όπου η διάγνωση είναι καθοριστική για να καθορίσει αν ο ασθενής θα χειρουργηθεί ή εάν ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπισθεί με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία.

  2. για έναν όγκο με αβέβαιο χαρακτήρα όπου η έκταση της χειρουργικής θεραπείας εξαρτάται από το καλόηθες η κακόηθες της νόσου

  3. όταν έχουμε υποψία ότι πρόκειται περί όγκου άλλης ιστολογικής προέλευσης και δη λέμφωμα.

Όταν από τις εξετάσεις αυτές έχουμε υποψία η διάγνωση για ένα ενδοκοιλιακό σάρκωμα η GIST τότε θα πρέπει να παραπέμψουμε το ασθενή σε ένα μεγαλύτερο κέντρο με εμπειρία στην θεραπεία των σαρκωμάτων αυτών χωρίς να κάνουμε βιοψία μια και η βιοψία σε αντίθεση με τα οπισθοπεριτοναϊκά σαρκώματα μπορεί να οδηγήσει σε διασπορά (εξαιρούνται εδώ η ενδοσκοπικές βιοψίες για GIST).

Οι παθήσεις από τις οποίες πρέπει να διαφοροδιαγνώσουμε ένα τέτοιο σάρκωμα είναι τα σαρκώματα και οι παθήσεις του του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου που συχνά λόγω μεγέθους και θέσης μπορεί να συγχέονται, και φυσικά άλλες ενδοκοιλιακές παθήσεις όπως ένα καρκίνωμα, ένα λέμφωμα, ένα λειομύωμα, η ινωμάτωση και αντιδραστικοί και φλεγμονώδεις όγκοι

Η ασυνήθιστη παρουσίαση ενός όγκου του γαστρεντερικού σωλήνα ή των νεφρών και/ή των επινεφριδίων πρέπει πάντα να θέτει την υποψία ενός ενδοκοιλιακού σαρκώματος.

 

Μεταστάσεις

Οι στρωματικοί όγκοι εμφανίζονται σαν μονήρεις βλάβες, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να εμφανίζονται ως πολλαπλές βλάβες. Μπορεί να αναπτύσσονται ενδοαυλικά ή εξωαυλικά προς γειτονικές δομές. Στις περιπτώσεις που αναπτύσσονται εξωαυλικά, οι ασθενείς προσέρχονται αργά στην πορεία της νόσου καθώς τα συμπτώματα είναι αμβλυχρά. Τα GISTs μεθίστανται κυρίως αιματογενώς. Τα κύρια όργανα σε κίνδυνο είναι το ήπαρ (65%) και σε πολύ μικρότερο βαθμό, το περιτόναιο (21%) (κοιλιακή χώρα) και τα οστά (6%), οι πνεύμονες (2%), και τα μαλακά μόρια (λιγότερο από 1%). Σε αντίθεση με τα καρκινώματα, τα GISTs σπάνια μεθίστανται στους λεμφαδένες (6%). Μια ιδιαίτερη μορφή μεταστάσεων είναι η ενδοκοιλιακή διασπορά, και ενέχει κίνδυνο για υποτροπή ή μεταστάσεις σε ολόκληρη την κοιλιακή περιοχή. Οι διαπεριτοναϊκές μεταστάσεις, είναι πιο συχνά το αποτέλεσμα προχωρημένης νόσου, αλλά αυτές μπορεί επίσης να είναι ιατρογενείς μετά από ατελείς εκτομές. (εικονα 6).

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs) Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 6: Εικόνες από ασθενείς με μεταστάσεις ήπατος κατά τη διάγνωση (ασθενής με τεράστιο GIST άνω κοιλίας και ηπατικές μεταστάσεις και υποτροπή 4 έτη με μετά από επιτυχή επέμβαση) και μετά σε άλλον ασθενή με ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία και ανεγχείρητο GIST και στο τέλος και περιτοναϊκές μεταστάσεις σε άλλον ασθενή 2 έτη μετά από GIST τελικού ειλεού στην pro ιματινίμπη εποχή.

 

Ιστολογία

Ιστολογικά διακρίνουμε δύο κυρίαρχους τύπους (εικονα7):

  1. τα ατρακτοειδή GIST που αντιπροσωπεύουν το 70% και

  2. τα επιθηλιοειδή GIST που αντιπροσωπεύουν το 20%.

  3. Το υπόλοιπο 10% αντιστοιχεί στον μικτό τύπο, όπου βλέπουμε τόσο ατρακτοειδή όσο και επιθηλιοειδή στοιχεία.

Πριν αναγνωριστεί καλά το GIST ως ιδιαίτερη οντότητα, οι όγκοι αυτοί αναγνωρίζονταν ως λειομύωμα, λειομυοβλάστωμα ή λειομυοσάρκωμα. Τα επιθηλιοειδή GISTs παλαιότερα διαγιγνώσκονταν ως λειομυοβλαστώματα.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 7: Ιστοπαθολογική εικόνα GIST στομάχου ασθενών αποτελούμενο από (Α) ατρακτοειδή κύτταρα και (Β) επιθηλιοειδή κύτταρα με μέτριο πυρηνικό πλειομορφισμό και στρώμα κολλαγόνου (H & E) και στο τέλος ανοσοϊστοχημεία για c-kit

 

Η ανοσοϊστοχημική διερεύνηση σε ένα GIST όγκο, δείχνει συνήθως θετική αντίδραση για c-kit (CD117) (95%), CD34 (70-80%), λείων μυών ακτίνης (SMA) (20-40%) ή Caldesmon (80%). Δεσμίνη και πρωτεΐνη S-100 είναι συνήθως αρνητικές σε GIST, και συνιστάται η ιστολογική εξέταση να περιλαμβάνει έναν ανοσοϊστοχημικό panel με CD117, με βιμεντίνη, δεσμίνη, ακτίνη, SMA, CD34, πρωτεΐνη S-100 και AE1/AE3 όταν ο παθολογοανατόμος εξετάζει έναν όγκο ατρακτοειδών κυττάρων από την κοιλιακή χώρα. (εικονα 8).

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 8: Ανοσοϊστοχημεία για GISTs και λειομυοσαρκώματα

 

Μεταλλάξεις σε GIST

Η πλειοψηφία των GIST έχει ενεργοποιημένες μεταλλάξεις στο γονίδιο c-kit, που είναι ο κώδικας για έναν υποδοχέα τυροσινικής κινάσης. Η μετάλλαξη παράγει ένα συνδέτη (ligant) που προκαλεί ανεξέλεγκτη δραστηριοποίηση της τυροσινικής κινάσης που εν συνεχεία προκαλεί την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων. Σε περίπου 5% των GISTs υπάρχει μια μετάλλαξη στα σχετικά PDGFR-a (Platelet Derived Growth Factor Receptor) τυροσινικής κινάσης γονίδια. Μετάλλαξη στα γονίδια c-kit και PDGFRA μπορεί να προβλέψει την ανταπόκριση στη θεραπεία με τον αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (imatinib, Glivec).

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 9: Ανοσοϊστοχημεία θετική για c-kit (CD 117) σε ένα GIST.

 

Έτσι πρωτογενείς μεταλλάξεις στο γονίδιο c-kit παρατηρούνται στο εξόνιο 9,11,13 ή 17. Η πιο συχνή παρατηρείται στο εξόνιο 11 (περίπου 70%), ενώ είναι περίπου 10-20% στο εξόνιο 9. Οι μεταλλάξεις στο εξόνιο 9 είναι συχνότερα απαντούμενες στα GISTs στο λεπτό έντερο και σπάνια τις βλέπουμε στα GIST του στομάχου. Έχει αποδειχθεί ότι τα GISTs με μεταλλάξεις στο εξόνιο 11 ανταποκρίνονται καλύτερα στο imatinib από εκείνα με μεταλλάξεις στο εξόνιο 9. (εικονα 10)

Περίπου το 5% των GISTs είναι αρνητικό για c-kit (CD 117) ανοσοϊστοχημικά. Μια πλειοψηφία αυτών έχουν μεταλλάξεις σε PDGFRA στο εξόνιο, 12,14 ή 18. Οι μεταλλάξεις PDGFRA συνδέονται έντονα με GIST στομάχου και με επιθηλιοειδή μορφολογία. GIST με μεταλλάξεις στο εξόνιο 18 είναι πιο συχνές σε αυτές τις περιπτώσεις (80%), και σημειακές μεταλλάξεις που παράγουν D842V είναι γνωστό ότι είναι συνδεδεμένες με αντίσταση στην θεραπεία με imatinib. Ένα 3-5% των περιπτώσεων στρωματικών όγκων, οι οποίοι δεν εκφράζουν το CD117, έχουν μετάλλαξη στο PDGFR-a (Platelet Derived Growth Factor Receptor).

Σε κάποια GISTs δεν μπορεί να ανιχνευθούν μεταλλάξεις (wild type). Αυτά δεν ανταποκρίνονται ανεπαρκώς στη θεραπεία με imatinib. Ασθενείς με GIST που αρχικά ανταποκρίνονται στη θεραπεία με imatinib στη συνέχεια, με την πάροδο του χρόνου, αναπτύσσουν αντίσταση και η αντίσταση αυτή σχετίζεται με νέες μεταλλάξεις στα κύτταρα των όγκων (δευτεροβάθμιες μεταλλάξεις).

Η γονιδιακή ανάλυση των μεταλλάξεων μπορεί να γίνει σε σχεδόν όλα τα παρασκευάσματα και το αποτέλεσμα της ανάλυσης αυτής έχει σημασία για να αποφασισθεί το είδος της θεραπείας.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 10: Οι μεταλλάξεις σε GIST

 

Σταδιοποίηση

Σημαντική είναι η βοήθεια του PET-CT στην σταδιοποίηση των GISTs.  

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 11: PET-CT ασθενούς με GISΤ κοιλίας

 

Η σταδιοποίηση των GISTs σύμφωνα με το ΤΝΜ είναι η κάτωθι:

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 12: ΤΝΜ σταδιοποίηση για GISTs

 

Θεραπεία

Χειρουργική

Η χειρουργική R0 εκτομή είναι η θεραπεία επιλογής και πρέπει να επιδιώκεται στην πρώτη επέμβαση με προσπάθεια αποφυγής διάσπασης της ψευδοκάψας του όγκου που οδηγεί σε διασπορά του όγκου και δημιουργία περιτοναϊκών εμφυτεύσεων. Καθοριστικό για την επιβίωση είναι το μέγεθος του όγκου, και όχι τα ελεύθερα χειρουργικά όρια. Η χρήση της ιματινίμπης σε ασθενείς με στρωματικούς όγκους, οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε πλήρη εξαίρεση της βλάβης είναι σήμερα απαραίτητη παρόλο που πριν μερικά χρόνια ήταν αμφιλεγόμενη.

Η en bloc χειρουργική εκτομή του όγκου είναι απαραίτητη, αν συνέχεται με άλλα όργανα, και εάν κάτι τέτοιο είναι εφικτό. Εάν ο όγκος είναι μεγάλος μπορεί να εφαρμοσθεί μερική εξαίρεση αυτού με σκοπό την ανακούφιση του ασθενούς από τα συμπτώματά του και όχι την θεραπεία αυτού μια και η χρήσης της ιματινίμπης, ως επικουρικής χημειοθεραπείας έχει ουσιαστική συμβολή στην επιβίωση αυτών των ασθενών.

Τα μεγάλα πρωτοπαθή και τοπικά περιορισμένα GISTs θα πρέπει να μπαίνουν σε neoadjuvant χημειοθεραπεία με imatinib σε μια προσπάθεια να μειωθεί το μέγεθος του όγκου και έτσι να αποφύγουμε την εκτομή οργάνων με μεγάλες επεμβάσεις (πχ whipple). H διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι τόση μέχρι να επιτευχθεί η μέγιστη ανταπόκριση που είναι στους 6-12 μήνες (εικόνα 13).

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 13: Neoadjuvant θεραπεία με ιματινίμπη σε προχωρημένα GISTs  

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 14: Ασθενής με μεγάλο όγκο του 12/λου χωρίς ίκτερο που προσήλθε με αναιμία και διεγνώσθη να έχει GIST 12/λου είναι σε προεγχειρητική θεραπεία (neoadjuvant) με σκοπό την αποφυγή της επέμβασης whipple και την θεραπεία του με πιο μικρής έκτασης επέμβαση πχ 12/εκτομή pancreas preserving.

Τα εξαιρέσιμα υψηλού και μέτριου κινδύνου GISTs πρέπει να θεραπεύονται μετεγχειρητικά με ιματινίμπη για ένα διάστημα τουλάχιστον 36 μηνών αλλά νέες μελέτες αυξάνουν συνεχώς αυτό το διάστημα. Φυσικά για τους μη εξαιρέσιμους όγκους και για τους μεταστατικούς η imatinib είναι η πρώτη γραμμή θεραπείας και αν η κατάσταση βελτιωθεί και επιτρέπει χειρουργική εξαίρεση τότε προχωράμε σε εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου και των μεταστάσεων.

Συνεπώς οι ασθενείς με ένα τοπικά περιορισμένο GIST θα πρέπει αν υποβληθούν σε χειρουργική εξαίρεση και αν πρέπει να υποσταδιοποιηθούν η πρέπει να υποβληθούν σε λαπαροσκοπική εκτομή τότε πρέπει να μπουν σε neoadjuvant (προεγχειρητική) χημειοθεραπεία με ιματινίμπη. Η θεραπεία αυτή σύμφωνα με το Comprehensive Cancer Network (NCCN) πρέπει να συνεχισθεί μέχρι να μην υπάρχει ανταπόκριση σε 2 συνεχόμενες ΑΤ η μέχρι να υπάρχει πρόοδος της νόσου παρόλη την αύξηση της δόσης του φαρμάκου. Η διάρκεια της θεραπείας αυτής είναι άγνωστη αλλά υπάρχουν μελέτες που λένε ότι η μεγίστη ανταπόκριση είναι στις 28 εβδομάδες και φθάνει σε ένα πλατό συνήθως στις 34 εβδομάδες οπότε η συνέχιση της θεραπείας δεν είναι προς όφελος του ασθενούς.

Ίσως θα πρέπει να ξεχωρίσουμε την χειρουργική θεραπεία ανάλογα με το μέγεθος για όγκους < 2 cm και για αυτούς > 2 cm.

  1. > 2 cm

Συνήθως, τα πέριξ όργανα δεν διηθούνται από ένα πρωτοπαθές GIST, και η υποψία διήθησης στην ΑΤ η την MRI μπορεί να είναι η τοπική φλεγμονώδης αντίδρασης που μπορεί να παράγει συμφύσεις σε παρακείμενα όργανα. Κατά την είσοδο στην περιτοναϊκή κοιλότητα ο χειρουργός πρέπει ευγενικά να χειρίζεται του όγκους αλλά πολλές φορές δεν είναι αυτό κατορθωτό μια και αρκετοί από τους όγκους αυτούς έχουν ήδη αιμορραγήσει ενδοκοιλιακά πριν την χειρουργική παρέμβαση και έχει διασπαστεί η ψευδοκάψα (η ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία είναι και ένα από τις κυρίαρχες αιτίες οξείας κοιλίας σε αυτούς του ασθενείς) (εικονα 4). Η ρήξη του όγκου έχει βρεθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου και ελαττώνει την επιβίωση. Το μέγεθος του όγκου, τοποθεσία, και συμμετοχή γειτονικών οργάνων υπαγορεύει την έκταση της εκτομής.

Τα GISTs που αφορούν το στομάχι ή το έντερο μπορεί να εξαιρεθούν με μια απλή σφηνοειδή εκτομή ή τμηματική εκτομή. Ωστόσο, στη σπάνια περίπτωση που ένα GIST περιλαμβάνει ανατομικά πιο πολύπλοκες περιοχές, όπως το εγγύς στομάχι, το δωδεκαδάκτυλο, ή το ορθό, μια πιο εκτεταμένη εκτομή μπορεί να χρειάζεται (δηλαδή, γαστρεκτομή, παγκρεατοδωδεκαδακτυλεκτομή ή κοιλιοπερινεϊκή εκτομή), χωρίς όμως λεμφαδενικούς καθαρισμούς. Σε αντίθεση με τα αδενοκαρκινώματα του ΓΕΣ ή άλλα non‐GIST σαρκώματα, η ευρεία εκτομή με αρνητικά όρια δεν είναι πάντα ο στόχος. Στην πραγματικότητα, τα δεδομένα από μια προοπτική μελέτη, έδειξαν ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μια R0 έναντι μιας R1 εκτομής έχουν παρόμοια ποσοστά επιβίωσης (RFS). Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η επανεγχείρηση (re‐excision) σε μια R1εκτομή, όπως και μια πιο ριζική εκτομή μπορεί να αποφευχθεί αρχικά ειδικά όταν είναι επικίνδυνη για την ζωή του ασθενούς. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι η αξιολόγηση των ορίων εκτομής από τον παθολογοανατόμο μπορεί να είναι ατελής μια και πολλές φορές οι εκτομές γίνονται με staplers και τα όρια στα μόνιμα παρασκευάσματα ρικνούνται μετατρέποντας ένα όριο μικροσκοπικά αρνητικά σε θετικό. Κατά τον καθορισμό του, ένα όριο εκτομής πρέπει να γίνεται αντικείμενο συζήτησης από την ομάδα έτσι ώστε να αποφασιστεί η τελική θεραπεία (επανεγχείρηση η adjuvant θεραπεία με imatinib) για να μειωθεί ο κίνδυνο υποτροπής.

Μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις ενός εντοπισμένου GIST, ειδικά στο ορθό η στο 12/λο, όπου η μείωση του μεγέθους του όγκου είναι επιθυμητή προκειμένου να περιορίσουν την έκταση μιας επιχείρησης, τότε πρέπει να αρχίσουμε θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης, για χρονικό διάστημα που κυμαίνεται από 6-12 μήνες όπως έχουμε ήδη αναφέρει πιο πάνω.

  1. < 2 cm (μικροσκοπικά GISTs)

Η θεραπευτική προσέγγιση των GISTs < 2 cm είναι λιγότερο απλή λόγω της αβεβαιότητας της φυσικής ιστορίας τους. Μικροσκοπικά ή μικρότερα του 1 cm γαστρικά GISTs δεν είναι ένα ασυνήθιστο τυχαία εύρημα σε γαστρεκτομές για έναν άλλο λόγο ή την στιγμή της νεκροτομής σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Μια νεκροτομική μελέτη από τη Γερμανία ανέφερε ότι η επίπτωση των μικροσκοπικών γαστρικών GISTs είναι 22,5% σε ασθενείς ηλικίας άνω των 50 ετών. Επιπλέον, μια μελέτη από την Ιαπωνία, έδειξε στο 35% των δειγμάτων γαστρεκτομής για καρκίνο του στομάχου περιλαμβάνονται ένα μικροσκοπικό GIST. Οι κατευθυντήριες γραμμές του NCCN σχετικά με τα γαστρική GISTS < 2 cm συνιστούν ενδοσκοπική παρακολούθηση κάθε 6-12 μήνες, εκτός και αν υψηλού κινδύνου χαρακτηριστικά είναι παρόντα σε ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (μεγάλο μέγεθος, ακανόνιστα εξωαυλικά όρια, ετερογενές υπερηχογραφικό μοτίβο, παρουσία κυστική χώρων, και υπερηχογενείς εστίες), οπότε συνιστάται η χειρουργική τους εξαίρεση. Υπάρχουν αναφορές για ενδοσκοπική εκτομή μικρών GISTs, ωστόσο η ενδοσκοπική εκτομή δεν συνιστάται γενικά ως ρουτίνα, διότι έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο εκτομής με θετικά όρια, διασποράς του όγκου, και διάτρησης.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 15: Σπληνεκτομή και υφολική γαστρεκτομή σε ασθενή με θρομβοπενία αγνώστου αιτιολογίας και τυχαίο εύρημα στον προεγχειρητικό έλεγχο ενδοααυλικό GIST στομάχου.

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 16: GIST στομάχου με εκτομή μείζονος τόξου στομάχου σπληνεκτομή και θολοπλαστική κατά Dor  

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 17: GIST στομάχου με εκτομή μείζονος τόξου στομάχου  

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 18: GIST στομάχου που αντιμετωπίσθηκε με υφολική γαστρεκτομή 

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 19: Εκτομή GIST μεσεντερίου λεπτού εντέρου

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 20: GIST λεπτού εντέρου που ανευρέθει στην διάρκεια push enteroscopy για αιμορραγία κατωτέρου πεπτικού.

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs) Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 21: MWA σε βλάβη ήπατος μεταστατική από GIST θόλου στομάχου που αντιμετωπίσθηκαν ταυτόχρονα

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 22: χαμηλή προσθία κολεκτομή για GIST παχέος εντέρου

 

Θεραπεία μεταστάσεων

Οι συνήθεις θέσεις για μεταστάσεις στα GIST είναι το ήπαρ και το περιτόναιο όπως αναφέραμε και πιο πάνω. Φυσικά η θεραπεία των μεταστάσεων του ήπατος και της κοιλίας είναι η χειρουργική αντιμετώπιση και αυτό συνέβαινε και στην εποχή πριν από την ιματινίμπη. Κάθε ασθενής με μετάσταση θα πρέπει να υποβάλλεται σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία με ιματινίμπη (αν δεν ήταν από πριν) και εν συνεχεία να υποβάλλεται σε ηπατεκτομή η άλλου είδους εκτομή των μεταστάσεων του αν είναι εξαιρέσιμες.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 23: Ολική γαστρεκτομή σπληνεκτομή και περιφερική παγκρεατεκτομή για GIST στομάχου μετά από τοπική ενδοπεριτοναϊκή υποτροπή

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 24: Εκτομή GIST λεπτού εντέρου και σύγχρονη δεξιά ηπατεκτομή για μεταστάσεις από GIST και εν συνεχεία απεικονίσεις ασθενούς με μεταστατικό GIST ήπατος από GIST λεπτού εντέρου που δεν είχε πάρει καμμιά θεραπεία μετά την εκτομή του εντέρου και οι πρώτες MRI δεν αναγνώρισαν την βλάβη του ήπατος και μετά στην διάρκεια ενός έτους έγινε PET-CT όπου αναδείχθηκαν οι βλάβες σε μεγαλύτερη έκταση με θρόμβωση του δεξιού κλάδου της πυλαίας φλεβός και εν συνεχεία μπήκε σε ιματινίμπη αλλά δεν ανταποκρίθηκε και μπήκε σε σουνιτινίμπη και δεν ανταποκρίθηκε και έκανε διασπορά του όγκου με θρόμβωση της πυλαίας φλεβός και κρίθηκε ανεγχείρητος.

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 25: Δεξιά ηπατεκτομή σε ασθενή που είχε υποβληθεί σε πρώτο χρόνο σε υφολική γαστρεκτομή για GIST στομάχου και ήταν ανθεκτικός στην ιματινίμπη (Glivec) και εν συνεχεία μπήκε σε σουνιτινίμπη (ήταν ο πρώτος Έλληνας ασθενής σε σουνιτινίμπη για GIST, έζησε > 8 έτη)

 

Λαπαροσκοπική εκτομή

Γενικά η λαπαροσκοπική εκτομή των GISTs ενδείκνυται και δεν έχει διαφορά από την ανοικτή επέμβαση σε πολλές μελέτες και σε GISTS διαφόρων μεγεθών ειδικά στα GISTs του στομάχου που κυμαίνονται από 1-8,5 cm σε μέγεθος. Με ένα μια μέσο follow‐up 36 μηνών η επιβίωση (DFS) ήταν 92% σε μια μελέτη χωρίς αύξηση των επιπλοκών .

Η τρέχουσες οδηγίες του NCCN συστήνουν ότι η λαπαροσκοπική προσέγγιση μπορεί να είναι κατάλληλη για τα γαστρικά GISTs έως 5 cm και εκείνων που είναι μεγαλύτερα από 5 cm μπορεί να γίνει υποβοηθουμένη λαπαροσκοπική (hand assisted). Δεν υπάρχει μελέτη για απώτερα αποτελέσματα σχετικά με τη χρήση της λαπαροσκοπικής προσέγγισης σε άλλες ανατομικές non‐gastric περιοχές.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 26: Λαπαροσκοπική εκτομή GIST στομάχου

 

Φαρμακολογική θεραπεία (χημειοθεραπεία)

Το 2000 η διαπίστωση ότι η ιματινίμπη –ένα αναστολέας της BRC-ABL ογκοπρωτεΐνης (αναστολέας της τυροσινικής κινάσης), η οποία χρησιμοποιείται στην θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας- μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία των μεταστατικών στρωματικών όγκων, έφερε την επανάσταση στη θεραπεία των ασθενών με τέτοιους όγκους. Η χρήση της ιματινίμπης στην υποτροπή ή στην μεταστατική νόσο έχει θετικά αποτελέσματα στο 50% των ασθενών, ενώ το 75-85% των ασθενών έχουν παραμείνει με την νόσο τους σε σταθερή κατάσταση. Η διετής επιβίωση των ασθενών μετά από θεραπεία με ιματινίμπη είναι 70%. Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μάλλον επί αρκετά χρόνια η και επί αόριστον ειδικά σε ασθενείς υψηλού κινδύνου και σε ασθενείς με υποτροπή της νόσου η μεταστάσεις ή μέχρι να παρουσιαστεί αντοχή στο φάρμακο ή να μην είναι πλέον ανεχτή από τον ασθενή η χρήση της. Η διακοπή της χρήσης της ιματινίμπης συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής ένα χρόνο μετά ακόμα και σε ασθενείς που είχαν παρουσιάσει πλήρη ύφεση. Ασθενείς που σταμάτησαν την θεραπεία μετά από 1, 3, η 5 χρόνια έχουν σημαντικότερο κίνδυνο υποτροπής της νόσου από ασθενείς που παίρνουν το φάρμακο συνεχώς.  

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 27: Η αποτυχία της ιματινίμπης στην διάρκεια του χρόνου

 

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ιματινίμπης περιλαμβάνουν το περικογχικό οίδημα, την ναυτία, τις μυϊκές κράμπες, την διάρροια, τον πονοκέφαλο κ.α. Έχει βρεθεί ότι η πλειοψηφία των ασθενών μέσα στα πρώτα δύο χρόνια της χρήσης του φαρμάκου, παρουσιάζουν αντίσταση στην δράση του.

Δεν υπάρχουν ακόμα σίγουρα δεδομένα για το ποια είναι η κατάλληλη δόση για αυτό και εξατομικεύεται και σε μη ανταπόκριση αυξάνεται η δόση (από 400mg/day σε 600 η και 800 mg/day). Σε όγκους ανθεκτικούς στην ιματινίμπη τότε προχωράμε ανάλογα με τον έλεγχο των εξονίων σε χορήγηση άλλων φαρμάκων αναλόγων της ιματινίμπης όπως η σουνιτινίμπη και η ρογοραφενίμπη (sutent, regorafenib αντίστοιχα).

H Imatinib, είναι η πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς ως μετεγχειρητική θεραπεία η σε ασθενείς με υποτροπή η μεταστάσεις από ένα GIST με δόση έναρξης 400 mg/day και ίσως σε ασθενείς με μια μετάλλαξη στο KIT exon 9 με 800 mg/day η όταν διαπιστωθεί πρόοδος της νόσου, αλλά χρειάζεται προσεκτική παρακολούθηση για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Είναι γνωστές οι αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται στο ήπαρ μέσω CYP3A4, και θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση με παρακεταμόλη και βαρφαρίνη (Sintrom).

Περίπου το 14% των ασθενών με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό GISTs έχουν πρωτογενή αντοχή στο φάρμακο και δεν ανταποκρίνονται στην imatinib και έχουν επιδείνωση της νόσου εντός των πρώτων 6 μηνών της θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς θα αναπτύξουν δευτερογενή αντίσταση λόγω δευτερογενών μεταλλάξεις KIT που οδηγούν σε εξέλιξη της νόσου, μετά από μια πρώτη απάντηση. Η αντίσταση στην Imatinib μπορεί να υπερνικηθεί είτε με κλιμάκωση της δόσης σε 800 mg/ημέρα ή με την αλλαγή φαρμάκου σε αυτά 2ης γενιάς όπως η σουνιτινίμπη (Sutent).

Η σουνιτινίμπη θεωρείται το φάρμακο επιλογής σε ασθενείς με αντίσταση στην ιματινίμπη η έχουν πρόοδο νόσου υπό αυτό το φάρμακο και η δόση είναι συνήθως 50 mg/ημερησίως για 28 ημέρες, ακολουθούμενη από ένα διάλειμμα δύο εβδομάδων. Μερικοί ασθενείς ανέχονται 37,5 mg καθημερινά καλύτερα, χωρίς διάλειμμα. Ασθενείς με μετάλλαξη στο εξόνιο 9 συνήθως ανταποκρίνονται καλύτερα στην σουνιτινίμπη (sunitinib) από την ιματινίμπη.

Η Regorafenib είναι ένας άλλος αναστολέας της τυροσινικής κινάσης που έχει εγκριθεί από το USA Food and Drug Administration (FDA), ως το φάρμακο εκλογής 3ης γραμμής σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικά GISTs που έχουν αποδεικτικά στοιχεία της εξέλιξης της νόσου μετά από αποτυχία του imatinib και sunitinib. Πολλά άλλα φάρμακα μελετώνται για την θεραπεία της νόσου όπως αναστολείς της τυροσινικής κινάσης και διάφοροι άλλοι αναστολείς όπως της heat shock protein‐90, αναστολείς mTOR κλπ.

 

Επικουρική θεραπεία (Adjuvant Therapy)

Διάφορες μελέτες έχουν δει την ιματινίμπη σε ρόλο μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας, έτσι σήμερα και σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του NCCN όλοι οι ασθενείς ενδιάμεσα ή υψηλού κίνδυνου GISTs πρέπει να παίρνουν ιματινίμπη, μετεγχειρητικά, για τρία τουλάχιστον χρόνια και ίσως και για 5 αν αποδειχτεί σε μια μελέτη που είναι σε εξέλιξη.

 

Υποτροπή/μεταστάσεις

Μέχρι και το 50% των ασθενών με ένα πρωτοπαθές GIST που υποβλήθηκαν σε μακροσκοπικά πλήρη εκτομή θα υποτροπιάσουν 24 μήνες (median), και αυτή η υποτροπή δεν είναι συχνή τοπικά αλλά στο ήπαρ η στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Περίπου 2/3 των υποτροπών περιλαμβάνουν το ήπαρ το ½ θα έχουν περιτοναϊκή συμμετοχή και ο κίνδυνος αυτός της υποτροπής εξαρτάται από τους παράγοντες των πίνακων1 και 2 (μέγεθος του όγκου, αριθμοί μιτώσεων κλπ.). Η θεραπεία των μεταστάσεων είναι η χειρουργική τους εξαίρεση μετά από neoadjuvant θεραπεία με ιματινίμπη οι άλλους αναστολείς της τυροσινικής κινάσης.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 28: Η επιβίωση των GISTs πριν και μετά την ιματινίμπη

 

Κυτταρομειωτική χειρουργική

Η αποτελεσματικότητα του imatinib επαναπροσδιόρισε τον ρόλο του κυτταρομειωτικής χειρουργικής επέμβασης στην θεραπεία των υποτροπιαζόντων και μεταστατικών GISTs. Οι ασθενείς μπορεί να διατηρηθούν σε imatinib για μεγάλο χρόνο λόγω των μικρών παρενεργειών και πάνω από το 80% των ασθενών θα ανταποκριθούν στη θεραπεία. Ωστόσο, λιγότερο από το 6% των ασθενών θα έχει πλήρη θεραπεία παθολογοανατομικά επιβεβαιωμένα. Ως εκ τούτου, η θεραπεία με imatinib σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι θεραπευτική. Ωστόσο, μπορεί να συνδυαστεί με κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση για να βελτιώσει τα αποτελέσματα.

Δυστυχώς, μόνο 12-23% των ασθενών με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό GIST θεωρούνται υποψήφιοι για αυτή την χειρουργική. Ο στόχος της κυτταρομειωτικής χειρουργικής είναι να επιτευχθεί μια R0 ή R1 εκτομή με ποσοστά επιτυχίας που κυμαίνονται από 48% σε 91% σε πολλές αναδρομικές μελέτες και ειδικά σε αυτούς που έχουν ανταποκριθεί στην θεραπεία με ιματινίμπη. Αυτές μας δίνουν διάμεση επιβίωση για R0 η R1 εκτομή 8,7 έτη vs. 5,3 έτη για R2 εκτομή. Δεν υπήρχε διαφορά στην επιβίωση σε ασθενείς που δεν είχαν ανταποκριθεί κατά την στιγμή της κυτταρομειωτικής χειρουργικής επέμβαση. Η βέλτιστη χρονική στιγμή της κυτταρομειωτικής χειρουργική επέμβασης δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί σαφώς αλλά προτείνεται να είναι μεταξύ 6-12 μήνες από την έναρξη της θεραπείας και σίγουρα πριν από τους 24 μήνες που είναι ο διάμεσος χρόνος εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς σε θεραπεία με ιματινίμπη.

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 29: Παρακολούθηση της θεραπείας ενός προχωρημένου GIST με ενδοκοιλιακή διασπορά με PET-CT.

 

Παρά τα δεδομένα από πολλαπλές αναδρομικές μελέτες, η κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση και η θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης δεν έχει αποδειχθεί να είναι ανώτερη από την μονοθεραπεία με αναστολείς τυροσινικής κινάσης μια και μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη είναι προς το παρόν αδύνατο να γίνει. Με βάση τρέχοντα στοιχεία, ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικά GISTs θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με imatinib για τουλάχιστον 6 μήνες με ατομική αξιολόγηση των ασθενών για πιθανή κυτταρομειωτική χειρουργική ακολούθως, με βάση την ανταπόκριση στη θεραπεία. Όταν οι ασθενείς υποβάλλονται σε κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση, συνιστούμε να συνεχίζουν την θεραπεία με αναστολείς της τυροσινικής κινάσης μετεγχειρητικά και για αόριστο χρονικό διάστημα.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 30: Αλγόριθμος θεραπείας για πρωτοπαθή και υποτροπιάζοντα/μεταστατικά GISTs. (a). Για ασθενείς με ενδιάμεσο η υψηλό κίνδυνο υποτροπής ή για όσους έλαβαν neoadjuvant imatinib όπου είναι απροσδιόριστος ο κίνδυνος της υποτροπής. (b). Για ασθενείς με χαμηλό κίνδυνο υποτροπής.

 

Πρόγνωση

Δεδομένου ότι η ιστολογική εμφάνιση των όγκων αυτών δεν συσχετίζεται ανάλογα με την βιολογική συμπεριφορά το grading δεν χρησιμοποιείται με τους όγκους GIST, αντίθετα γίνεται μια αξιολόγηση κινδύνου σύμφωνα με το μέγεθος και τον μιτωτικό δείκτη (mitotic index, mitoses per 50 high-power fields) και φυσικά ανάλογα με την ανατομική εντόπιση όπως φαίνεται στους τον παρακάτω πίνακες 1 και 2.

 

Risk evaluation in GIST

Risk

Size

Mitotic count (in 50 lf.)

Very low

< 2 cm

< 5

Low

2–5 cm

< 5

Intermediate

< 5 cm

6–10

5–10

< 5

High

> 10 cm

Any mitotic count

All size

> 10

> 5

> 5

Risk Stratification of Primary GIST by Mitotic Index, Tumor Size, and Tumor Location (a)

Mitotic Index, hpf

Size, cm

Site and Risk of Progressive Disease (%)

 

 

Gastric

Duodenum

Jejunum/Ileum

Rectum

≤5 per 50

≤2

None (0)

None (0)

None (0)

None (0)

>2 ≤5

Very low (1.9)

Low (4.3)

Low (8.3)

Low (8.5)

>5 ≤10

Low (3.6)

Moderate (24)

(Insufficient data)

(Insufficient data)

>10

Moderate (10)

High (52)

High (34)

High (57)

>5 per 50

≤2

None

High (Β)

(Insufficient data)

High (54)

>2 ≤5

Moderate (16)

High (73)

High (50)

High (52)

>5 ≤10

High (55)

High (85)

(Insufficient data)

(Insufficient data)

>10

High (86)

High (90)

High (86)

High (7)

GIST = gastrointestinal stromal tumors; hpf = high-power field, assessed from an area that on initial screen appears to have the highest mitotic activity.

A Annual review of pathology by ANNUAL REVIEWS, INC. Reproduced with permission of ANNUAL REVIEWS, INC., in the format Internet posting via Copyright Clearance Center.

B Small numbers of cases.

Πίνακες 1 και 2: Παράγοντες κινδύνου για GIST(πρόγνωση των GISTs).

Σύμφωνα με τον πιο πάνω πίνακα, η πρόγνωση των GIST καθορίζεται από το μέγεθος του όγκου και τον αριθμό των μιτώσεων, χαρακτηριστικά που κατατάσσουν τους όγκους αυτούς σε πολύ χαμηλού κινδύνου, ενδιάμεσου κινδύνου και υψηλού κινδύνου. Υπάρχει ακόμα ένας αλγόριθμος (nomogram) του Memorial Sloan Kettering Cancer Center που μπορεί κάποιος να υπολογίσει αυτήν την πρόγνωση στην διεύθυνση: http://nomograms.mskcc.org/GastroIntestinal/GastroIntestinalStromalTumor.aspx

 

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 31: Nomogram του Memorial Sloan Kettering Cancer Center που μπορεί κάποιος να υπολογίσει αυτήν την πρόγνωση ενός GIST

Έτσι πρακτικά δεν υπάρχουν καλοήθη GIST. Ένας όγκος που έχει χαρακτηρισθεί ως χαμηλού κινδύνου είναι δυνατόν να δώσει στο μέλλον μεταστάσεις. Έτσι όγκοι με διάμετρο μεγαλύτερη από 10 cm και οι όγκοι με περισσότερες από 10 μιτώσεις σε 50 lf , είναι υψηλού κινδύνου σύμφωνα με τον πίνακα 1. To 35% των GISTs είναι υψηλού κινδύνου και το 65% χαμηλού, πολύ χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου. Οι πολύ μικροί όγκοι < 2 εκ μια και κανείς δεν ξέρει την φυσική τους ιστορία πρέπει να παρακολουθούνται ετησίως.

Τα χαρακτηριστικά, τα οποία μελετώνται για την αξιολόγηση της επιθετικότητας ενός στρωματικού όγκου είναι: η συχνότητα μιτώσεων (περισσότερες από 5 ανά 50 οπτικά πεδία) και το μέγεθος σε συνδυασμό με την εντόπιση του όγκου. Συνήθως όγκοι μεγαλύτεροι από 5cm θεωρούνται κακοήθεις ενώ όγκοι μικρότεροι των 5cm θεωρείται ότι έχουν πιο καλοήθη συμπεριφορά. Πριν από την εισαγωγή της ιματινίμπης στη θεραπεία των στρωματικών όγκων, η 5ετής επιβίωση μετά την χειρουργική εξαίρεση του όγκου ήταν από 40-70%, ενώ η μέση επιβίωση μετά από υποτροπή ήταν οι 15 μήνες. Η πρόγνωση των χαμηλού κινδύνου στρωματικών όγκων ήταν αρκετά καλή, όμως δεν ίσχυε το ίδιο και για τους υψηλού κινδύνου στρωματικούς όγκους, οι οποίοι είχαν ποσοστό υποτροπής έως και 30%.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 32: Υπολογισμός κινδύνου σε GIST

Επιβίωση

Σε σύγκριση με άλλα ενδοκοιλιακά σαρκώματα, η επιβίωση σε ασθενείς με GIST μετά από χειρουργική επέμβαση και μόνο είναι ευνοϊκή. Η 5-ετής επιβίωση (DSS) για ασθενείς με GIST με πρωτοπαθή νόσο που υποβλήθηκε σε πλήρη εκτομή ανέρχεται σε > 55%

Σε αναδρομική μελέτη 200 ασθενών το 7% είχε απομονωμένες εστίες τοπικής υποτροπής και 47% είχε μεταστάσεις. Η θέση υποτροπής για GIST είναι συνήθως το ήπαρ, το περιτόναιο ή και τα δύο. Αληθινή τοπική υποτροπή είναι ασυνήθιστη, και συνήθως υπάρχει ενδοπεριτοναϊκή υποτροπή που μπορεί να μην είναι ανιχνεύσιμη από τεχνικές απεικόνισης. Η διάμεση επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό GIST είναι > 19 μηνών και ο διάμεσος χρόνος υποτροπής σε ασθενείς που παίρνουν imatinib είναι 2 χρόνια. Όμως αυτές οι επιβιώσεις συνεχώς βελτιώνονται (βλέπε εικόνες και εδώ)

  1. Έτσι αν ο όγκος ήταν περιορισμένος στο όργανο όπου ξεκίνησε, η 5-ετής επιβίωση είναι 91%.

  2. εάν είχε διήθηση παρακειμένων ιστών (ή έχει εξαπλωθεί στους κοντινούς λεμφαδένες) όταν πρωτοδιαγνώστηκε η 5-ετής επιβίωση είναι περίπου 74%.

  3. αν ήταν μεταστατικός την στιγμή της διάγνωσης σε απομακρυσμένα σημεία, η 5-ετής επιβίωση είναι 48%.

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Γαστρεντερικοί στρωματικοί όγκοι (Gastrointestinal stromal tumors, GISTs)

Εικόνα 33: Η επιβίωση σε GISTs (περισσότερες λεπτομέρειες μπορείτε να δείτε εδώ)

 

Παρακολούθηση

Η παρακολούθηση είναι απαραίτητη, καθώς οι στρωματικοί όγκοι έχουν έναν απρόβλεπτο χαρακτήρα. Επειδή η πλειοψηφία τείνει να υποτροπιάζει μέσα στα πρώτα 3-5 έτη, η παρακολούθηση είναι αναγκαία για αυτό τουλάχιστον το διάστημα και θα πρέπει να περιλαμβάνει:

  1. Κλινική εξέταση κάθε 3-4 μήνες για 2 χρόνια, κάθε 6 μήνες για τα επόμενα 2 χρόνια και στη συνέχεια μία φορά το χρόνο

  2. Οισοφαγογαστροσκόπηση στους 6 μήνες και 1 χρόνο μετά την επέμβαση και στη συνέχεια μία φορά στα 2 χρόνια.

  3. Αξονική τομογραφία κοιλίας και πυέλου κάθε 3-6 μήνες για τα πρώτα 3-5 έτη, και στη συνέχεια κάθε χρόνο.

  4. Ακτινογραφία θώρακος και εξετάσεις αίματος μία φορά το χρόνο

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της European Society for Medical Oncology (ESMO), ασθενείς χαμηλού κινδύνου δεν απαιτούν οποιαδήποτε παρακολούθηση (???). Οι ΑΤ θώρακος και εγκεφάλου δεν συνιστώνται δεδομένης της σπανιότητας των θέσεων αυτών ως τόποι της μεταστατικής νόσου. Η ΑΤ θώρακος όμως είναι απαραίτητη στα τελικά στάδια της νόσου μια και τότε αναπτύσσονται εκεί μεταστάσεις.

Η ΑΤ ή η 18FDG-PET χρησιμοποιούνται για την παρακολούθηση του θεραπευτικού αποτελέσματος σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματική θεραπεία για ανεγχείρητη, η υποτροπιάζουσα ή μεταστατική νόσο. Η 18FDG-PET είναι επίσης χρήσιμη στην ανίχνευση αντοχής σε αναστολείς της τυροσινικής κινάσης και χρειάζεται μια baseline εξέταση πριν την χορήγηση της θεραπείας και επειδή η 18FDG-PET μπορεί να ανιχνεύσει τη δραστικότητα της ιματινίμπης στα GISTs νωρίτερα από ό, τι η ΑΤ, η απεικόνιση των GIST με 18FDG-PET μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα χρήσιμο διαγνωστικό τρόπο για την πολύ πρόωρη εκτίμηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία με imatinib μέχρι και 24 ώρες μετά από και μία μόνο δόση του imatinib, οπότε και θα ανιχνευθεί μια μείωση δραστηριότητας του όγκου.

 

Συμπεράσματα

  1. Η χειρουργική θεραπεία είναι η θεραπεία εκλογής για τα εξαιρέσιμα GISTs αλλά πάνω από 50 % υποτροπιάζουν χωρίς μετεγχειρητική θεραπεία με ιματινίμπη.

  2. Η ιματινίμπη είναι πλέον η θεραπεία επιλογής για GISTs:

    1. μη χειρουργήσιμα η

    2. μεταστατικά η

    3. τοπικά προχωρημένα GISTs.

  3. ιματινίμπη είναι η neoadjuvant θεραπεία επιλογής για τα τοπικά προχωρημένα GISTs

  4. η ιματινίμπη είναι η θεραπεία επιλογής ως επικουρική χημειοθεραπεία για τα υψηλού κινδύνου GISTs.

Η κλινική μας αν και δεν είναι ένα κέντρο υψηλής εξειδίκευσης στην θεραπεία των σαρκωμάτων (άλλωστε είναι δύσκολο για την Ελλάδα η δημιουργία τέτοιου κέντρου) έχει πολύ μεγάλη εμπειρία στην θεραπεία όλων των τύπων των σαρκωμάτων της κοιλίας και του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου με αρκετές δεκάδες ασθενών τα τελευταία 25 χρόνια με πολύ καλή επιβίωση.

 

ΕΣ Φελέκουρας

Αν. καθ. Χειρουργικής

Α’ Χειρουργική Κλινική ΕΚΠΑ

ΠΓΝΑ Λαϊκό, Αθήνα

http://surgery.gr/

 

{edocs}docs/gist/gist.pdf,670,820,link{/edocs}

Leave a Reply

Η ηλ. διεύθυνση σας δεν δημοσιεύεται. Τα υποχρεωτικά πεδία σημειώνονται με *

You may use these HTML tags and attributes:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>