menu

Νευροενδοκρινείς όγκοι του ΓΕΣ

Για να δείτε το άρθρο σε μορφή PDF πατήστε εδώ.

 

Νευροενδοκρινείς όγκοι του ΓΕΣ (Γαστροεντεροπαγκρεατικοί Νευροενδοκρινείς όγκοι (GEP-NETs, GEP-NENs, GI-NENs)

Η βιολογία του Νευροενδοκρινούς συστήματος


Το Νευροενδοκρινές Σύστημα (ΝΕΣ) αποτελείται από το αδενικό σύστημα (συμπαγές) και το διάχυτο σύστημα (DNES). Τα
κύτταρα του ΝΕΣ είναι νευρικά κύτταρα (με τις νευρικές ίνες τους) και επιθηλιακά κύτταρα.


Τα νευρικά κύτταρα του ΝΕ συστήματος
σπάνια υφίστανται υπερπλασία ή/και νεοπλασματικούς μετασχηματισμούς. Αντίθετα, τα επιθηλιακά κύτταρα του ΝΕ συστήματος όπως αυτά των ενδοκρινών αδένων και αυτά των βλεννογόνων και του δέρματος μπορούν πολύ πιο εύκολα να σχηματίσουν νευροενδοκρινείς όγκους.


Τα NE κύτταρα (επιθηλιακά) βρίσκονται στα συμπαγή όργανα, το δέρμα και τις βλεννογονικές μεμβράνες
1.


Το
συμπαγές αδενικό σύστημα αποτελείται από (Εικ. 15):

  1. την υπόφυση,

  2. τους παραθυρεοειδείς,

  3. τα παραγάγγλια και

  4. το μυελό των επινεφριδίων,


Το
διάχυτο σύστημα αποτελείται από κύτταρα, διάσπαρτα στο δέρμα τον θυροειδή αδένα, τον πνεύμονα, τον θύμο αδένα, το πάγκρεας, τον γαστρεντερικό σωλήνα (ΓΕΣ), το ήπαρ και το χοληφόρο δένδρο, και το ουρογεννητικό σύστημα και πρακτικά σε κάθε όργανο (Εικ. 15).


Τα επιθηλιακά κύτταρα του ΝΕΣ διαμορφώνουν, ως ένα μεγάλο βαθμό, το παρέγχυμα των κλασσικών ενδοκρινών αδένων.
Τα περισσότερα όμως από αυτά τα κύτταρα εμφανίζονται διασκορπισμένα στους βλεννογόνους της αναπνευστικής και πεπτικής οδού 2 κυρίως, και καλούνται όπως είπαμε ‘’diffuse neuroendocrine system, (DNES)’’ 3, 4. Η πολλαπλότητα των νευροενδοκρινικών κυττάρων στον Γαστρεντερικό σωλήνα τον καθιστά το μεγαλύτερο ενιαίο ενδοκρινές όργανο.


Έτσι υπό τον όρο
Νευροενδοκρινές σύστημα σε αυτό το βιβλίο αναφερόμεθα συνήθως και για πρακτικούς λόγους σε αυτά τα ενδοθηλιακά κύτταρα του διαχύτου νευροενδοκρινούς συστήματος (DNES) που ανευρίσκονται στο (Εικ. 15):

  1. στο βλεννογόνος του ΓΕΣ,

    1. που έχει τουλάχιστον 16 διαφορετικούς τύπους νευροενδοκρινών κυττάρων που παράγουν ορμόνες/πεπτίδια και/ή βιογενείς αμίνες 5-8 όπως η ειδική για τα νευρικά κύτταρα ενολάση (neuron specific enolase, NSE), η συναπτοφυσίνη (synaptophysin) και φυσικά οι χρωμογρανίνες A, Β και C 5, 9.

  2. το πάγκρεας,

  3. το ήπαρ

  4. τα χοληφόρα

  5. ενδοδερμικά κύτταρα διεσπαρμένα σε άλλες, από το ενδόδερμα προερχόμενες περιοχές, που προέρχονται από την ενθυλάκωση (invagination) του επιθηλίου του εμβρυϊκού αρχέγονου ανωτέρου εντέρου (foregut) όπως

    1. ο θυροειδής αδένας,

    2. οι πνεύμονες,

    3. η ουρογεννητική οδός κα.

Οι 4 πρώτες κατηγορίες κυρίως, θα αποτελέσουν το αντικείμενο του βιβλίου αυτού.


Τα ΝΕ κύτταρα μοιάζουν με τα νευροεκκριτικά κύτταρα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και εκκρίνουν πολλές από τις ίδιες ορμόνες, μόρια σηματοδότησης, καθώς και ρυθμιστικούς παράγοντες. Τα περισσότερα από αυτά τα κύτταρα δεν ομαδοποιούνται ως συμπλέγματα σε κανένα συγκεκριμένο μέρος του γαστρεντερικού σωλήνα, μάλλον, τα ΝΕ κύτταρα διανέμονται μεμονωμένα σε όλο το γαστρεντερικό επιθήλιο. Για το λόγο αυτό, χαρακτηρίζονται ως αποτελούντα μέρος του διάχυτου νευροενδοκρινικού συστήματος (DNES). Μια αξιοσημείωτη εξαίρεση σε αυτό το μοτίβο κατανομής βρίσκεται στο πάγκρεας. Εδώ, τα ΝΕ κύτταρα, που προέρχονται επίσης από το εμβρυϊκό foregut, αποτελούν εξειδικευμένες συσσωρεύσεις που ονομάζονται νησίδια του Langerhans αλλά υπάρχουν και μεμονωμένα στους αδένες των παγκρεατικών πόρων (pancreatic duct glands, PDGs).


Έτσι το DNES περιλαμβάνει και νευρώνες και ενδοκρινικά κύτταρα (ΝΕ κύτταρα) που έχουν κοινά χαρακτηριστικά, όπως η έκφραση συγκεκριμένων δεικτών (π.χ., νευροπεπτίδια, χρωμογρανίνες και ένζυμα επεξεργασίας νευροπεπτιδίων) και έχουν εκκριτικά κοκκία.


Τα ΝΕ αυτά κύτταρα συνθέτουν (-γλυκό) πεπτιδικές ορμόνες και βιογενείς αμίνες και
NE κύτταρα ορίζονται ως τα κύτταρα 10:

  1. με τη δυνατότητα να παράγουν νευροδιαβιβαστές ή νευροπεπτιδικές ορμόνες

  2. που περιέχουν πυκνούς εκκριτικούς κόκκους

  3. και δεν έχουν νευριτικούς άξονες και συνάψεις.


Τα νευροενδοκρινικά κύτταρα του ΓΕΣ αποτελούν λιγότερο από το 1% του βλεννογόνου και κατανέμονται συνήθως στην επιφάνεια ή την βάση των επιθηλιακών κυττάρων των αδένων, όπως στα γαστρικά βοθρία του στομάχου και τις κρύπτες του λεπτού εντέρου και παχέος εντέρου και περιέχουν
εκκριτικά κοκκία που απελευθερώνουν διάφορες πεπτιδικές ορμόνες 11, 12 (Εικ. 16, 17). Τα ΝΕ κύτταρα αποτελούν επίσης το 1-2% του όγκου του παγκρέατος των ενηλίκων και τα περισσότερα σχηματίζουν τα νησίδια του Langerhans, αλλά μερικά είναι διάσπαρτα στους κύριους παγκρεατικούς πόρους και ενδιαμέσους παγκρεατικούς πόρους (interlobular, μεσολοβιώδεις) (PDGs) αλλά απουσιάζουν από τους μικρούς πόρους 13.


Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα των νευροενδοκρινών κυττάρων είναι η παραγωγή μιας μεγάλης ποικιλίας βιογενών αμινών, πεπτιδίων, ταχυκινών και προσταγλανδινών. Τα εκκριτικά αυτά προϊόντα αποθηκεύονται τόσο σε μεγάλα, πυκνού πυρήνα κυστίδια, όσο και σε μικρά κυστίδια όπως οι συνάψεις. Τα εκκριτικά αυτά προϊόντα των ΝΕ κυττάρων που προέρχονται από μια ποικιλία γονιδίων, εκφράζονται σε διαφορετικές μορφές λόγω εναλλακτικής ωρίμανσης και διαφορική επεξεργασίας. Η έκκριση των ΝΕ κύτταρων ρυθμίζεται από υποδοχείς συζευγμένους με G πρωτεΐνη όπως και με την δραστηριότητα της τυροσινικής κινάσης
14. Υπάρχει απόδειξη ότι η χρωμογρανίνη-Α ρυθμίζει την βιοσύνθεση του πυκνού πυρήνα των εκκριτικών κοκκίων 12 (Εικ. 18) και ότι η χρωμογρανίνη-B ελέγχει την διαλογή και την συσκευασία των παραγομένων πεπτιδίων στα εκκριτικά κοκκία. Οι κόκκοι αυτοί εκκρίνονται στη συνέχεια υπό τον έλεγχο διαφόρων και πολυπλόκων ερεθισμάτων. Ο τύπος των εκκριτικών κοκκίων που παράγεται εξαρτάται εν μέρει από τον τύπο του κυττάρου. Μέχρι σήμερα, έχουν ανευρέθει τουλάχιστον 16 διαφορετικοί τύποι ενδοκρινικών κυττάρων, με παραγωγή πάνω από 100 εκκριτικών προϊόντων 11 όπως είπαμε και πιο πάνω και ξανατονίζουμε εδώ για να καταλάβουμε την πολυπλοκότητα του συστήματος.


Αν και αυτοί οι τύποι κυττάρων είναι παρόντες σε όλη τη γαστρεντερική οδό, σε ορισμένες περιπτώσεις, έχουν μια πιο περιορισμένη γεωγραφία (ανατομική θέση) από άλλα νευροενδοκρινικά κύτταρα (Εικ. 19). Σε κάθε όμως ανατομική περιοχή, τα ΝΕ κύτταρα ανευρίσκονται στον βλεννογόνο ή/και στον υποβλεννογόνιο χιτώνα των οργάνων αυτών ή στους παγκρεατικούς πόρους για τα pNETs (Εικ. 20-22).

 

joomplu:1805

Εικόνα 15: Εντόπιση των μεγάλων ενδοκρινών αδένων (δεξιά) και των οργάνων με κύτταρα που εκκρίνουν ορμόνες (ως τμήμα του DNES) για να ρυθμίζουν την δραστηριότητα τους. Επιπλέον, ο λιπώδης ιστός είναι ένα σημαντικός ορμονικά ενεργός ιστός που εκκρίνει μια ποικιλία από ορμόνες, αυξητικούς παράγοντες και κυτοκίνες, ονομάζονται adipokines. Από 14.

 

 

joomplu:1806

Εικόνα 16: Αριστερά: Ένα “closed” ΝΕ κύτταρο σε ηλεκτρονικό μικροσκόπιο (ΗΜ) του ΓΕΣ. Τα βέλη δείχνουν τα όρια μεταξύ του ΝΕ κυττάρου και ενός επιθηλιακού κυττάρου. (basal lamina, BL βασική μεμβράνη). Αυτό το κύτταρο δεν επεκτείνεται την επιφάνεια του επιθηλίου ή του αυλού του αδένα. Πολυάριθμα εκκριτικά κοκκία (G) στη βάση του κυττάρου εκκρίνονται προς την κατεύθυνση των βελών, δια της βασικής μεμβράνης στον συνδετικό ιστό (CT). Κέντρο: Επάνω σε σχέδιο το ‘’κλειστό’’ κύτταρο που δεν έχει φθάσει στην επιθηλιακή επιφάνεια. Το εκκριτικά κυστίδια χάνονται τακτικά κατά τη διάρκεια της προετοιμασίας ρουτίνας. Κέντρο κάτω: Ένα ‘’ανοικτό’’ ΝΕ κύτταρο που φθάνει στην επιφάνεια του επιθηλίου. Δεξιά: ΝΕ κύτταρα με την θέση τους στους αδένες του στομάχου. Οι μικρολάχνες είναι υποδοχείς όπως π.χ., taste receptors. Τα κύτταρα αυτά χρησιμεύουν ως κύτταρα χημειοϋποδοχείς, τα οποία παρακολουθούν το περιβάλλον στην επιφάνεια του επιθηλίου και έτσι συμμετέχουν στην ρύθμιση της έκκρισης των γαστρεντερικών ορμονών. (EN = ενδοθήλιο των τριχοειδών, M = μιτοχόνδρια, rER = ακατέργαστο ενδοπλασματικό δίκτυο, sER = λείο ενδοπλασματικό δίκτυο). Τροποποιημένη από 15.

 

 

joomplu:1807

Εικόνα 17: Σχηματική παράσταση της διαφοροποίησης των εντερικών κυττάρων στο ΓΕΣ. Τα βλαστικά κύτταρα που βρίσκονται στο κρύπτες των αδένων του ΓΕΣ, διαφοροποιούνται σε όλους τους τέσσερις τύπους κυττάρων που υπάρχουν στο εντερικό επιθήλιο. Η μεταγραφή από τα κύτταρα της ενδοκρινικής σειράς σε ειδικές ορμόνες ρυθμίζεται από αρκετούς παράγοντες μεταγραφής όπως τους Pax4, Pax6 και BETA2 κα. Από 11.

 

 

joomplu:1808

Εικόνα 18: Η έκκριση βιοδεικτών και πεπτιδικών ορμονών από τα ΝΕ κύτταρα στον ορό.

 

 

joomplu:1809

Εικόνα 19: Η κατανομή των ΝΕ κυττάρων στο ΓΕΣ. Τροποποιημένη από 16.

 

 

joomplu:1810

Εικόνα 20: Η προέλευση των ΝΕ κυττάρων στο στομάχι.

 

 

joomplu:1811

Εικόνα 21: Στο πάγκρεας, τα NE κύτταρα ανευρίσκονται στα νησίδια του Langerhans είτε στους παγκρεατικούς πόρους (άνω εικόνα). Έτσι για το πάγκρεας (σχηματικά και από εμβρυολογικής πλευράς), την θέση των γαστρικών αδένων παίρνουν τα κύτταρα των εκφορητικών πόρων των αδένων των παγκρεατικών πόρων (pancreatic duct glands, PDGs) (κάτω εικόνα). Εδώ, εκμαγεία των παγκρεατικών πόρων του παγκρέατος, αποκαλύπτουν ότι οι παγκρεατικοί πόροι έχουν τυφλά εκκολπώματα (out pouches) που παριστούν τους αδένες των παγκρεατικών πόρων (PDGs)(εικόνες από SEM). Σύμφωνα με αυτά, από τα κύτταρα των πόρων των PDGs, φαίνεται να προέρχονται τα pNENs. Από 17.

 

 

joomplu:1812

Εικόνα 22: Το σύστημα των αδένων/πόροι του παγκρέατος περιέχει πρώτο- διαφοροποιημένα βλαστικά κύτταρα ικανά να διαφοροποιούνται σε μια ποικιλία ενδοκρινικών κυττάρων. Επιπλέον οι αδένες του παγκρεατικού πόρου (PDGs) μπορεί να αυξηθούν και να πολλαπλασιαστούν οδηγώντας στην ανάπτυξη ενός ενδοπορικού νεοπλάσματος του παγκρέατος (IPMN, PANINS) η ενός pNEN, σχηματίζοντας έτσι την βάση των pNENs και NF-PNENS με διαφορετικά επίπεδα διαφοροποίησης και της αποδιαφοροποίησης (grading). Από 18.


Οι νεοπλασματικοί μετασχηματισμοί αυτών των κυττάρων του DNES είναι υπεύθυνοι για την ανάπτυξη των GI-NENs (GEP-NETs). Οι όγκοι αυτοί αποτελούν σπάνια νεοπλάσματα του γαστρεντερικού σωλήνα και του παγκρέατος που συχνά εκκρίνουν ορμονικά ενεργούς παράγοντες, προκαλώντας ξεχωριστά κλινικά σύνδρομα.


Ορισμένοι τύποι κυττάρων βρίσκονται σε ένα όργανο και παράγουν συγκεκριμένα προϊόντα που οδηγούν σε σαφώς καθορισμένα κλινικά σύνδρομα (π.χ., β-κύτταρα στο πάγκρεας και ινσουλινώματα), ενώ άλλοι παράγουν ένα ευρύ φάσμα νόσων και είναι σε μια ποικιλία από τοποθεσίες (π.χ., εντεροχρωμιόφιλα κύτταρα, εντεροχρωμαφινικά, enterochromaffin, EC και κύτταρα σωματοστατίνης) στο στομάχι, το λεπτό και το παχύ έντερο.


Τα ΝΕ κύτταρα του ΓΕΣ παράγουν όχι μόνο γαστρεντερικές ορμόνες όπως η γαστρίνη, η γρελίνη, η σεκρετίνη, η χολοκυστοκινίνη (CCK), το γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) και η μοτιλίνη (motilin), αλλά και παρακρινείς ορμόνες
1. Μια τέτοια πολύ γνωστή ουσία που φαίνεται να ενεργεί ως παρακρινής ορμόνη εντός του γαστρεντερικού σωλήνα και του παγκρέατος είναι η σωματοστατίνη, η οποία αναστέλλει άλλα γαστρεντερικά και παγκρεατικών νησιδιακά κύτταρα.


Εκτός από τις καθιερωμένες γαστρεντερικές ορμόνες, αρκετά γαστρεντερικά πεπτίδια δεν έχουν με σιγουριά καταταγεί ως ορμόνες ή παρακρινείς ορμόνες. Αυτά τα πεπτίδια χαρακτηρίζονται ως υποψήφιες ή δήθεν ορμόνες. Άλλες τοπικά δραστικές ουσίες που απομονώνονται από το γαστρεντερικό βλεννογόνο είναι νευροδιαβιβαστές. Αυτοί οι παράγοντες απελευθερώνονται από νευρικές απολήξεις κοντά στο κύτταρο προορισμού, συνήθως τους λείους μύες της βλεννογόνιας μυϊκής στοιβάδας (muscularis mucosae), του μυϊκού χιτώνα του εντέρου ή του μέσου χιτώνα των αγγείων. Τα εντεροενδοκρινή κύτταρα μπορεί να εκκρίνουν επίσης νευροδιαβιβαστές που ενεργοποιούν προσαγωγούς νευρώνες, που στέλνουν σήματα στο ΚΝΣ και στα εντερικά τμήματα του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Εκτός από την ακετυλοχολίνη (που δεν είναι πεπτίδιο), πεπτίδια που ανευρίσκονται στις νευρικές ίνες του γαστρεντερικού σωλήνα είναι οι εγκεφαλίνες, το αγγειοενεργό εντερικό πεπτίδιο (VIP) και η μπομβεσίνη (bombesin). Έτσι, ένα συγκεκριμένο πεπτίδιο μπορεί να παραχθεί από τα ενδοκρινή και παρακρινή κύτταρα, και επίσης να ανευρίσκεται σε νευρικές ίνες.


Έτσι από ένα ΝΕ κύτταρο, οπουδήποτε στο πεπτικό σύστημα (ΓΕΣ, ήπαρ, πάγκρεας χοληφόρα) μπορεί να αναπτυχθεί ένα GI-NEN με παραγωγή ή όχι ορμονών και με αυτούς τους όγκους θα ασχοληθούμε σε αυτό το βιβλίο (Εικ. 23).


Η κατανόηση της κανονικής κατανομής των νευροενδοκρινικών κυττάρων στο ΓΕΣ είναι σημαντική, επειδή υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της κατανομής των συγκεκριμένων τύπων των (νεύρο)ενδοκρινικών κυττάρων και την θέση των GI-NENs εντός του ΓΕΣ .


Ωστόσο, υπάρχουν μερικές εξαιρέσεις, και έτσι δεν έχει (ακόμα) αναφερθεί όγκος λεπτού εντέρου με παραγωγή χολοκυστοκινίνης, ή γαστρικού ανασταλτικού πολυπεπτιδίου, ή μοτιλίνης, ή όγκοι σεκρετίνης
19. Ομοίως, η κυριαρχία των NETs εκ των εντεροχρωμαφινικών (EC) κυττάρων) που εκκρίνουν σεροτονίνη, στον ειλεό και την σκωληκοειδή απόφυση, και των NETs εκ δ (d) κυττάρων που εκκρίνουν σωματοστατίνη στο δωδεκαδάκτυλο και την λήκυθο του Vater είναι ανώμαλη, μια και τα EC και τα δ (d) κύτταρα έχουν ομοιόμορφη κατανομή σε όλο το ΓΕΣ συμπεριλαμβανομένου του παγκρέατος και των χοληφόρων 19. Επίσης τα γαστρινώματα του παγκρέατος δεν μπορεί να εξηγηθούν από την κατανομή αυτή μια και δεν υπάρχουν G κύτταρα στο πάγκρεας του ενήλικα.


Έτσι, οι μηχανισμοί που ρυθμίζουν την φαινοτυπική έκφραση και τη διαφοροποίηση των κυττάρων του DNES δεν είναι επαρκώς κατανοητοί. Ομοίως, η βάση για την ανάπτυξη νεοπλασίας στο DNES που εμφανίζεται κυρίως στο ΓΕΣ και το ΑΣ (αναπνευστικό σύστημα) δεν είναι εύκολα κατανοητή
20, 21 και οι όγκοι αυτοί μπορεί να είναι από αδρανείς, παραγνωρισμένες οντότητες που βρίσκονται συχνά τυχαία, μέχρι ιδιαίτερα ενεργοί μεταστατικοί εκκριτικοί όγκοι όπως τα GI-NENs του ειλεού 22-24.


Παρά το γεγονός ότι τα NΕΤs διαφορετικών ανατομικών περιοχών μπορούν να μοιράζονται μερικές βασικές ιστολογικές, κλινικές, και βιολογικές ιδιότητες, η μεμονωμένη συμπεριφορά κάθε όγκου μπορεί να ποικίλει ουσιαστικά, από την άποψη της τοπικής επιθετικότητας και της ικανότητας μεταστάσεων. Ως ένα ορισμένο βαθμό αυτό εξαρτάται από το από ποιο όργανο και από
ποια κύτταρα προέρχονται οι όγκοι, αλλά και από άλλους σχετικούς καθοριστικούς μοριακούς παράγοντες ειδικούς για την πρόβλεψη της τοπικής διήθησης, την ανάπτυξη δεσμοπλασίας και μετάστασης, παράγοντες που μέχρι σήμερα δεν είναι καλά καθορισμένοι 24.


Οι
νευροενδοκρινείς όγκοι είναι τουλάχιστον 40, σε διάφορα όργανα και οι ονομασίες τους, ακόμα και σήμερα προκαλούν σύγχυση, και μία από τις επιδιώξεις αυτού του βιβλίου, είναι να διαλύσει αυτήν την σύγχυση (όσο μπορούμε) για τον Έλληνα Ιατρό ειδικά για τα GI-NENs.


Τα νεοπλάσματα του ΝΕΣ είναι λοιπόν πολλά και θα μπορούσαν να καταταγούν σύμφωνα με μια κατάταξη (Εικ. 24) σε όγκους από:

  1. νευρικές δομές (π.χ., παραγαγγλιώματα)

  2. το διάχυτο ΝΕΣ (DNES) (π.χ., si-NENs ή pNENs)

  3. τους ενδοκρινείς αδένες (π.χ., φαιοχρωμοκύττωμα)

Τα NETs, ταξινομούνται με διάφορες κλινικές ταξινομήσεις, όπως για παράδειγμα:

  1. ανάλογα με την εμβρυολογική τους προέλευση όπως είπαμε (Εικ. 9) (foregut, midgut, hindgut),

  2. την ανατομική θέση προέλευσης τους (πνεύμονας, ΓΕΣ (παγκρεατικά και μη παγκρεατικά NENs)) και

  3. ανάλογα της έκκρισης διαφόρων πεπτιδίων και νευροαμινών (ινσουλίνη, γαστρίνη, γλυκαγόνη, VIP, σωματοστατίνη κ.α.) σε:

    1. λειτουργικά και

    2. μη λειτουργικά.

Ειδικότερα, η ανατομική περιοχή προέλευσης και ειδικά στα GI-NENs (pNENs, non pNENs) αναγνωρίζεται πλέον ως καθοριστικό παράγοντα της επιλογής της θεραπεία. .

Επίσης τα ενδοκρινή νεοπλάσματα μπορούν να διαιρεθούν σύμφωνα με τη χημική φύση των προϊόντων έκκρισής τους, σε δύο ομάδες.

  1. Τα νεοπλάσματα που παράγουν και εκκρίνουν γλυκοπρωτεϊνικές ορμόνες και βιογενείς αμίνες (π.χ.,. ινσουλίνωμα).

  2. Τα νεοπλάσματα που παράγουν στεροειδείς ορμόνες (πχ, όγκοι φλοιού επινεφριδίων). Αυτά δεν θα αποτελέσουν αντικείμενο του βιβλίου αυτού μια και αποτελούν αντικείμενο της χειρουργικής των ενδοκρινών αδένων.


Οι όγκοι της πρώτης ομάδας, είναι αυτοί που θα ασχοληθούμε στο παρόν βιβλίο, καλούνται νευροενδοκρινή νεοπλάσματα (NΕΤs) λόγω των πρωτεϊνών δεικτών τους οποίους μοιράζονται με το νευρικό σύστημα (ΝΣ). Αυτοί οι δείκτες είναι κυρίως η συναπτοφυσίνη (synaptophysin) και η neuron-specific enolase (NSE). Άλλοι δείκτες με νευροενδοκρινή φαινότυπο είναι οι χρωμογρανίνες (chromogranins) Α, Β και C, οι προ-πρωτεϊνικές κονβερτάσες (convertases pro protein) PC2 και PC3
25 26 και άλλοι πιο πρόσφατοι (Εικ. 25) . Το μόριο προσκόλλησης νευρικών κυττάρων CD56 είναι θετικό σε πολλά NΕΤs, αλλά δεν είναι συγκεκριμένο για αυτούς τους όγκους 27. Υπό το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο τα NΕΤs παρουσιάζουν χαρακτηριστικούς νευροεκκριτογόνους κόκκους και όλα αυτά τα στοιχεία είναι κοινά στα GI-NENs (foregut, midgut και hindgut προέλευσης) (είδαμε τις πληροφορίες αυτές στο προσέγγιση του Νευροενδοκρινολόγου και στην βιολογία του ΝΕΣ).


Οι γενικοί βιοδείκτες θα εξετασθούν σε ειδικό κεφάλαιο και οι ειδικοί δείκτες θα εξετασθούν ανάλογα με το NET στα οικεία κεφάλαια


Τελευταία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της μοριακής βιολογίας των NETs. Έτσι έχει βρεθεί ότι τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια στα σποραδικά pNETs είναι το γονίδιο
MEN-1 (44%), DAXX/ATRX (43%) και τα γονίδια του μονοπατιού της mTOR (15%) 28. Σε μια μελέτη με si-NENs εντοπίστηκε χαμηλό ποσοστό παραλλαγών στα σωματικά μονονουκλεοτίδια (με μέσο όρο 0,1 ανά 106 νουκλεοτίδια), γεγονός που υποδηλώνει ότι τα si-NENs είναι γενικά ήρεμα μετταλακτικά, αλλά αλλαγές βρέθηκαν στα μονοπάτια της καρκινογένεσης όπως στα PI3K/Akt/mTOR, tumor growth factor β (μέσω μεταβολές στα γονίδια SMAD) και SRC 29. Οι Francis et al 30 επίσης βρήκαν σε si-NENs, συχνές μεταλλάξεις και διαγραφές στο CDKN1B.


Η έρευνα στη γενετική των NETs είναι έντονη και ελπίζουμε σύντομα να δούμε νέες εξελίξεις που θα μας βοηθήσουν τα μέγιστα και στην επιλογή της θεραπείας, στην ανακάλυψη νέων θεραπειών αλλά και στην πρόγνωση των NETs
31-35.

 

 

joomplu:1813

Εικόνα 23: Σχηματικά βλέπουμε την διαδρομή από το ΝΕ κύτταρο σε κλινικά σύνδρομα των GI-NENs .

 

 

joomplu:1814

Εικόνα 24: Τύποι νευροενδοκρινών νεοπλασμάτων. LCNEC = large cell neuroendocrine carcinoma, SCLC = small cell lung carcinoma, GEP = gastroenteropancreatic tract. Σύμφωνα με την ταξινόμηση της WHO (World Health Organization) του 2010 (blue book series).

*: digestive system (2010) 36, lung, pleura, thymus, and heart (2015) 37, 38, endocrine organs (2004) 39. **: head and neck (2005) 40, female reproductive organs (2014) 41, breast (2012) 42, urinary system and male genital organs (2016) 43, skin (2006) 44. Τροποποιημένη από 45.

 

 

joomplu:1815

Εικόνα 25: Οι βιοδείκτες των GI-NENs. Από 46, 47.

Επιδημιολογία


Τα νευροενδοκρινή νεοπλάσματα (NENs), που προηγουμένως ονομαζόταν NETs
2 και πιο παλιά «καρκινοειδή, carcinoids», ανευρίσκονται σε κάθε όργανο και σύστημα, και έχουν αβέβαιο κακοήθες δυναμικό 3. Αυτά του γαστρεντερικού σωλήνα (ΓΕΣ), τα GI-NENs (54,5%) 48 είναι τα 2/3 περίπου των NENs (NETs), και αυτά του πνεύμονα το 1/3 όλων των NETs. Τα GI-NENs (GEP-NETS) και είναι τα πιο συχνά νεοπλάσματα του πεπτικού μετά από τον κολορθρικό καρκίνο (Εικ. 26, 27).


Η γενική επίπτωση των νευροενδοκρινών όγκων (NETs) έχει αυξηθεί σημαντικά στις ΗΠΑ τις τελευταίες 3 δεκαετίες
22, 48, 49. Έτσι το 2004, τα NETs ήταν το 1,25% όλων των κακοηθειών, γεγονός που δείχνει μια γενική αύξηση στην επίπτωση περίπου 6% το χρόνο από το 1973 έτος ιδρύσεως του SEER 50. Πριν λίγα χρόνια πιστεύαμε ότι έχουν επίπτωση 2,39 ανά 100.000 κατοίκους/έτος, και ο επιπολασμός τους είναι 35 περιπτώσεις/100.000 ενώ το χάσμα μεταξύ των ποσοστών αυτών οφείλεται στην σχετικά μεγάλη επιβίωση που έχουν οι όγκοι αυτοί, μια και σήμερα θεωρούνται χρονία ογκολογική νόσος 51. Η συχνότητα τους αυξάνεται τα τελευταία χρόνια σε σχέση με τις άλλες κακοήθειες (Εικ. 28), (3,65/100.000/κατ’ έτος) 52. Οι όγκοι αυτοί είναι τόσο συχνοί όσο μαζί, οι όγκοι των όρχεων, η νόσος του Hodgkin, τα γλοιώματα και το πολλαπλούν μυέλωμα 53 έχουν δε συνεχές ενδιαφέρον για πολλές διαφορετικές ειδικότητες, συμπεριλαμβανομένης της Ενδοκρινολογίας, της Χειρουργικής, της Ογκολογίας, της Ακτινολογίας και της Πυρηνικής Ιατρικής 54.


Η καλύτερη κατανόηση των GI-NENs γίνεται ακόμη πιο σημαντική, μια και τώρα είναι πιο διαδεδομένα (συνολικά) από άλλους καρκίνους του ΓΕΣ (οισοφάγος, στόμαχος, παγκρέατος, ή του ήπατος και των χοληφόρων), ίσως λόγω της νωχελικής τους συμπεριφοράς
48. Προηγούμενες επιδημιολογικές εκτιμήσεις NETs έχουν βρει μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης τους κατά τις τελευταίες δεκαετίες 48, 55, 56 (Εικ. 29, 30). Αν και έχουν διατυπωθεί θεωρίες για αυτή την αύξηση αυτή, όπως η καλύτερη και πρωιμότερη διάγνωση ή αλλαγές στην βιολογία των όγκων, που θα μπορούσαν να στηρίξουν θεωρητικά αυτήν την αύξηση 57 δεν υπάρχουν ακόμα δεδομένα για τη στήριξη αυτή 49. Αυτή η σημαντική αύξηση στην επίπτωση θα μπορούσε να αποδοθεί στις καλύτερες τεχνικές απεικόνισης και στην καλύτερη κατανόηση των NETs όμως δεν έχει αυτό μεταφρασθεί και σε μείζονες αλλαγές στην επιβίωση ειδικά σε μερικές ομάδες πληθυσμού (υψηλού κινδύνου ασθενείς, χαμηλό εισόδημα και προέλευση από μη αστικά κέντρα) 49.


Οι όγκοι αυτοί μπορεί να είναι λειτουργικοί (ορμονικό κλινικό σύνδρομο) που είναι η μειοψηφία (20-30%), και μη λειτουργικοί (ορμονικά ανενεργοί)
58 (Εικ. 31). Μερικά από τα χαρακτηριστικά τους είναι κοινά σε όλα τα NETs και δη τα GI-NETs, ενώ άλλα είναι ανάλογα του οργάνου προέλευσης, και σε αυτό οφείλεται η παλιά ταξινόμηση τους, σε NETs από το foregut, midgut και hindgut 59.


Αυτοί οι όγκοι εμφανίζουν διαφορετικά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά και διαφορετική ορμονική εκκριτική ικανότητα ανάλογα με το όργανο και κυρίως το κύτταρο από το οποίο προέρχονται
60, 61, και αυτή η ετερογένεια εκδηλούται και στην κλινική συμπεριφορά τους (Εικ. 32).


Η πλειοψηφία (58-66%), εμφανίζεται στο ΓΕΣ (GI-NENs) συμπεριλαμβανομένου του παγκρέατος
48, 50 με την δεύτερη πιο συχνή θέση να είναι το ΑΣ (αναπνευστικό σύστημα) (15-31%), ακολουθούμενο από λιγότερο συχνές θέσεις όπως των ωοθηκών, των όρχεων, και του συστήματος του ήπατος και των χοληφόρων. Ιδιαίτερα οι νευροενδοκρινικοί όγκοι του παγκρέατος (pNENs) προκαλούν μεγάλο ενδιαφέρον στις μέρες μας. Στην πραγματικότητα, τα pNENs αντιπροσωπεύουν περίπου το 7% όλων των NETs, 8,7% όλων των GI-NENs και το 1-2% όλων των παγκρεατικών νεοπλασμάτων 62, 63.


Η κατανομή των GI-NENs στο ΓΕΣ φαίνεται να είναι διαφορετική μεταξύ Ανατολής και Δύσης
64, 65. Έτσι τα ποιο συχνά GI-NENs του ΓΕΣ στις ΗΠΑ είναι στο λεπτό έντερο (38%), ακολουθούμενα από το ορθό (34%), το παχύ έντερο (16%), το στομάχι (11%), και άγνωστες θέσεις (1%), σύμφωνα με το SEER 65. Η μέση συχνότητα εμφάνισης των GI-NENs στις ΗΠΑ είναι 2,5 περιπτώσεις ανά 100.000 ανά έτος, και η πρόσφατα παρατηρηθείσα αύξηση της συχνότητα εμφάνισης των όγκων αυτών στις ΗΠΑ οφείλεται στην αυξημένη ανίχνευση των NETs του στομάχου και του ορθού 65 (Εικ. 28-30, 33). Σε αντίθεση με τις ΗΠΑ, το ορθό (48%) είναι η πιο συχνή θέση των GI-NENs στην Κορέα, ακολουθούμενη από το στομάχι (15%), το πάγκρεας (9%), το παχύ έντερο (8%), το λεπτό έντερο (8%), το ήπαρ (7%), την σκωληκοειδή απόφυση (3%), και τα χοληφόρα (2%) 64 (Εικ. 34-36). Στην Ασία η αύξηση οφείλεται κυρίως στην αύξηση των περιστατικών NETs του ορθού αλλά φαίνεται ότι συνολικά πιο συχνά παραμένουν τα pNENs 66 (Εικ. 37).


Τα καλά διαφοροποιημένα (G1/G2) νεοπλάσματα της νήστιδας, του ειλεού (si-NENs) και της σκωληκοειδούς απόφυσης (a-NENs) είναι πιο γνωστά ως καρκινοειδή του μέσου εντέρου (midgut carcinoids) και είναι τα πιο συχνά GI-NENS και τα πιο συχνά NETs μετά από αυτά του πνεύμονος (Εικ. 31-37)
67. Τα τελευταία 30 χρόνια και μεταξύ των grade groups, η αύξηση του επιπολάσομε των NETs, συνέβη κυρίως στα G1 NETs και για το ορθό, τον πνεύμονα και το λεπτό έντερο 67 (Εικ. 31-37).


Οι προσπάθειες της WHO για την ταξινόμηση των όγκων αυτών από το 1980
68 είναι συνεχείς αλλά δυστυχώς μερικώς επιτυχείς μια και οι εξελίξεις στον τομέα αυτό είναι πολλές και συνεχείς. Το 2000, η WHO κατέταξε τα NENs του λεπτού εντέρου σε NETs και NECs (νευροενδοκρινικό καρκίνωμα) αντί του όρου καρκινοειδή 69 που είναι πλέον μια παλιά ονομασία σε ευρεία χρήση όμως???. Έκτοτε και μέχρι σήμερα συνεχείς αλλαγές υπάρχουν και θα δούμε στα οικεία κεφάλαια αυτές τις αλλαγές. Όμως είναι σίγουρο ότι τα καλά διαφοροποιημένα NETs είναι η συντριπτική πλειοψηφία των NETs και σε αυτό οφείλεται η ηπία και νωχελική συμπεριφορά τους (Εικ 38).


Οι
νευροενδοκρινικοί όγκοι είναι μια ετερογενής ομάδα νεοπλασμάτων, που προκύπτουν από τα νευροενδοκρινικά κύτταρα που είναι διάσπαρτα σε όλο το σώμα όπως έχουμε ήδη πει. Περίπου 20% των NETs παρουσιάζονται στο πλαίσιο ενός γενετικού συνδρόμου. Σήμερα υπάρχουν τουλάχιστον δέκα (10) τέτοια σύνδρομα (Εικ. 39).


Παρά την ταυτοποίηση τους περισσότερο από έναν αιώνα πριν, τα
NETs παραμένουν μια ελάχιστα κατανοητή ασθένεια, όμως όπως θα δείξουμε και πιο κάτω η πρόοδος τα τελευταία χρόνια είναι μεγάλη. Λόγω της σπανιότητάς τους, την ετερογένεια του όγκου και των όγκων, τα μη ειδικά συμπτώματα, την ειδική βιολογία αυτών, καθώς και την έλλειψη ευαισθητοποίησης ιατρών και ασθενών, οι ασθενείς με NETs μπορεί να υποφέρουν χρόνια μέχρι να τεθεί η διάγνωση 22, 48, 53, με συνέπεια να παρουσιάζονται σε προχωρημένο στάδιο όταν η θεραπεία είναι δύσκολη και ίσως αδύνατη 48, 49, 53.


Σε τέτοιες καταστάσεις, ο συνδυασμός αργής εξέλιξης και ορμονικής παραγωγής μπορεί να δώσει εξουθενωτικά συμπτώματα, με δυνητικά σημαντικές επιπτώσεις που οδηγούν στην επιδείνωση της ποιότητας ζωής καθώς και στην κατανάλωση σημαντικών πόρων υγειονομικής περίθαλψης. Πρόσφατες διεθνείς συνεργασίες έχουν οδηγήσει σε πολλά υποσχόμενες θεραπείες με ανάλογα σωματοστατίνης και στοχευμένες βιολογικές θεραπείες, οι οποίες προσφέρουν σημαντική βελτίωση της επιβίωσης (progression free survival, PFS)
70, 71. Ωστόσο, πολλά μένει να μάθουμε ακόμα σχετικά με αυτές τις κακοήθειες για να μπορέσουμε να προσφέρουμε πραγματική βελτίωση στην πραγματική επιβίωση, η οποία ίσως εμφανίζει στασιμότητα τα τελευταία 3 δεκαετίες 22, 49 αν και υπάρχουν και διαφορετικές απόψεις που μιλούν για βελτίωση της επιβίωσης 72 (Εικ. 40).


Τα NETs έχουν σταθερά παρόμοιες αναλογίες αρρένων/θηλέων με καμία εμφανή κυριαρχία κάποιου φύλου
49, 73-75, ενώ η διάμεση ηλικία στην διάγνωση των όγκων αυτών είναι 66 έτη 76 22.


Υπάρχουν μεγάλες διαφορές ανάμεσα στα έθνη που έχουν εκφρασθεί σε διάφορες μελέτες
49, 73-75. Φαίνεται ότι παρόλο που η αύξηση της συχνότητας τις τελευταίες δεκαετίες δεν μπορεί να αποδοθεί σε κάποιο εμφανή λόγο 72, παρόλες τις διάφορες μελέτες και ερμηνείες για αυτήν την αύξηση της συχνότητας τους, όπως π.χ., στην καλύτερη ανίχνευση τους που συνδυάζεται με παράλληλα μειωμένο ποσοστό ανάδειξης μεταστατικής νόσου 49. Φαίνεται ότι πέραν του όγκου και της μεταστατικής νόσου, κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες όπως εισόδημα και διαμονή μακριά από τα αστικά κέντρα είναι σημαντικοί παράγοντες που σχετίζονται με την απώτερη επιβίωση 49.


Αυτοί οι όγκοι έχουν ιδιαιτερότητες οι οποίες τους διαφοροποιούν από άλλα νεοπλάσματα, και η αυξανόμενη γνώση για τους μοριακούς μηχανισμούς και τα βαθύτερα αίτια της ογκογένεσης τους, πρέπει τελικά να μας οδηγήσει σε μια καλύτερη κατανόηση της σχέσης μεταξύ των περιβαλλοντικών ή γενετικών παραγόντων και των πιθανόν διαφορών μεταξύ των χωρών και εθνοτήτων.


Μια γενική εικόνα της κατανομής των GI-NENs ανά όργανο και στάδιο νόσου είναι αυτή της εικόνας 41.

 

 

joomplu:1816

Εικόνα 26: Ο επιπολασμός των GEP-NETS στις ΗΠΑ. Τροποποιημένη από 48.

 

 

joomplu:1817

Εικόνα 27: Κατανομή και συχνότητα των NETs ανάλογα με την ανατομική τους θέση κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Είναι φανερό ότι ανάλογα με τις μελέτες αλλάζει και η συχνότητα. Δεξιά φαίνεται ότι από τις μεταστάσεις του ήπατος στα GI-NENs οι πιο πολλές προέρχονται από τα si-NENs και μετά από τα pNENs. Τροποποιημένη από 77.

 

 

joomplu:1818

Εικόνα 28: Η συχνότητα των ΝΕΝs στις ΗΠΑ συγκριτικά με τα άλλα κακοήθη νεοπλάσματα όπου είναι εμφανείς η αύξησή της συχνότητας ειδικά συγκριτικά με τους άλλους κακοήθεις όγκους (1973-2004). Από 48, 49.

 

 

joomplu:1819

Εικόνα 29: Η συχνότητα των NENs (1973-2012). Α, Η ετήσια επίπτωση (age-adjusted) όλων των νευροενδοκρινικών όγκων (NETs), συγκριτικά με όλα τα κακοήθη νεοπλάσματα. Β, Η ετήσια επίπτωση (age-adjusted) όλων των νευροενδοκρινικών όγκων (NETs), ανάλογα με την ανατομική τους θέση και C, ανάλογα με το στάδιο 4 και το grade. Οι συγγραφείς χρησιμοποίησαν το SEER histologic grade για την ταξινόμηση: grade G1= καλά διαφοροποιημένα, G2= μετρίως διαφοροποιημένα, G3= φτωχά διαφοροποιημένα, και G4= αδιαφοροποίητα ή αναπλαστικά. Οι G3 και G4 συγχωνεύθηκαν σε μια κατηγορία για όλες τις αναλύσεις αυτής της μελέτης. Από 67.

 

 

joomplu:1820

Εικόνα 30: Ο επιπολασμός (prevalence) 5 των NETs σε μια 20-ετία: A, για όλα τα NETs και ανάλογα με το grade. B για όλα τα NETs ανάλογα με την ανατομική τους θέση (1973-2012). Από 67.

 

 

joomplu:1821

Εικόνα 31: Λειτουργικά και μη λειτουργικά ΝΕΤs.

 

 

joomplu:1822

Εικόνα 32: Η ετερογένεια της κλινικής συμπεριφοράς των GI-NENs. Από 78.

 

 

joomplu:1823

Εικόνα 33: Η συχνότητα των NETs σε ΗΠΑ και Ευρώπη (άνω) και η συχνότητα τους ανάλογα με την ανατομική τους θέση (κάτω). Τροποποιημένη από 48, 55, 79.

 

 

joomplu:1824

Εικόνα 34: Αλλαγές στην ετήσια επίπτωση των GI-NENs ανάλογα με την ανατομική θέση των, την τελευταία δεκαετία στην Κορέα. Από 64.

 

 

joomplu:1825

Εικόνα 35: Αλλαγές στη συχνότητα των νευροενδοκρινικών όγκων του ΓΕΣ στην Κορέα, την τελευταία δεκαετία, σύμφωνα με το ταξινόμηση της WHO 2000των όγκων. WDET, καλά διαφοροποιημένο ΝΕΤ (well-differentiated endocrine tumor), WDEC, καλά διαφοροποιημένο NEC (well-differentiated endocrine carcinoma), PDEC, φτωχά διαφοροποιημένο NEC/small cell carcinoma (poorly differentiated endocrine carcinoma/small cell carcinoma), MEEC, μικτό εξωφρενικό-ενδοκρινικό καρκίνωμα (mixed exocrine-endocrine carcinoma), MEC, μεταστατικό νευροενδοκρινικό καρκίνωμα (metastatic endocrine carcinoma). Από 64.

 

 

joomplu:1826

Εικόνα 36: Κατανομή 4.951 GI-NENs , στην Κορέα, σύμφωνα με το όργανο που εμφανίζονται. Από 64.

 

 

joomplu:1827

Εικόνα 37: Τα pNENs είναι τα πιο συχνά GI-NENs στην Ασία. Τροποποιημένη από 80.

 

 

joomplu:1828

Εικόνα 38: Κατανομή των GI-NENs σύμφωνα με την διάγνωση τους (ταξινόμηση WHO 2000 και 2010). WDET, well-differentiated endocrine tumor; WDEC, well-differentiated endocrine carcinoma; PDEC, poorly differentiated endocrine carcinoma/small cell carcinoma; MEEC, mixed exocrine-endocrine carcinoma; MEC, metastatic endocrine carcinoma; NET, neuroendocrine tumor; NEC, neuroendocrine carcinoma. Από 64.

 

 

joomplu:1829

Εικόνα 39: Τα διάφορα κληρονομούμενα ενδοκρινικά σύνδρομα με NETs, με τα γονίδια τους και τις συνήθεις εκδηλώσεις τους. Τροποποιημένο από 81.

 

 

joomplu:1830

Εικόνα 40: (Αριστερά). Καμπύλες επιβίωσης ανάλογα με την περίοδο της διάγνωσης για μεταστατικά καλά διαφοροποιημένα NETs (G1). Δεδομένα από Ολλανδία 74. Συχνότητα και επιβίωση των διαφόρων GI-NENs (δεξιά). Τροποποιημένη από 63, 72.

 

 

joomplu:1831

Εικόνα 41: Κατανομή των όγκων ανάλογα με το όργανο και σύμφωνα με το στάδιο κατά τη στιγμή της διάγνωσης.*67. Από 82.

Αιτιοπαθογένεια και παράγοντες κινδύνου


Η διαδικασία της ογκογένεσης των NETs δεν έχει ακόμη έχει διευκρινιστεί, ωστόσο, πρόσφατες σημαντικές προσπάθειες έχουν γίνει και μια καλή μικρή ανασκόπηση ειδικά για τα si-NENs είναι από τους Xavier, et al
83, για κάποιον που θα ήθελε να βρει περισσότερα στοιχεία.


Γενικά η αιτιολογία των NETs είναι άγνωστη, αλλά σίγουρα υπάρχουν κάποιες γενετικές ανωμαλίες συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών σε χρωμοσώματα όπως η απώλεια της ετερογένειας και αριθμητικές ανισορροπίες (Εικ. 39, 42, 43, 44). Τα κληρονομικά σύνδρομα όπως το ΜΕΝ-1, η NF1, η οζώδης σκλήρυνση (tuberous sclerosis), το σύνδρομο von Hippel-Lindau όπως και η υπεργαστριναιμία είναι γνωστοί παράγοντες κινδύνου αλλά όχι για τα si-NENs.


Η βασική βιολογική έρευνα έχει διευκρινίσει έναν τεράστιο αριθμό μηχανισμών που θα μπορούσαν να εξηγήσουν την νεοπλασματική ανάπτυξη των GEP
NENs, παρόλο που πάρα πολλά ερωτήματα παραμένουν αναπάντητα. Ένα σημαντικό ζήτημα είναι να βρεθεί ποιο είναι το πρόγραμμα οδήγησης της νεοπλασματικής ανάπτυξης (δηλαδή, τις μεταλλάξεις εκείνες που ξεκινούν και οδηγούν την κακοήθη νόσο).


Για να βελτιωθεί η διάγνωση η θεραπεία και η παρακολούθηση των ασθενών με GEP
NENs, θα είναι σημαντικό να επικεντρωθεί η έρευνα ,σε επιπλέον noncoding ή longchain RNA αναλύσεις, να προσδιορίσει καλύτερα την επιγενετική (και τον κανονισμό αυτής), καθώς και να εντοπίσει τους παράγοντες του μικροπεριβάλλοντος που ενεργοποιούνται και οδηγούν σε μια νεοπλασία σε ένα περιβάλλον κατασταλτικό του όγκου 84, 85.


Τα GEP
NENs είναι ετερογενείς όγκοι που όχι μόνο έχουν διαφορετικά χαρακτηριστικά μεταξύ των υποκατηγοριών της νόσου, αλλά επίσης έχουν ετερογενή χαρακτηριστικά μεμονωμένων ασθενών και εντός του ίδιου όγκου. H ανάλυση των GEPNENs με μοριακό προφίλ γίνεται ολοένα πιο συχνά στην κλινική πράξη.


Προς το παρόν, οι γενετικές αλλοιώσεις, πιστεύεται ότι έχουν σημασία στην λήψη αποφάσεων μετά από την αποτυχία της θεραπείας πρώτης γραμμής. Δεδομένου όμως ότι οι επανειλημμένες βιοψίες δεν είναι πάντα κλινικά εφικτές, η ανάπτυξη στρατηγικών για την μέτρηση μοριακών μεταβολών στο αίμα έχουν σημασία τόσο στην στρατηγική διαχείρισης όσο και στην ανάλυση της ανταπόκριση στη θεραπεία και την πρόγνωση
86. Τέτοιες προσεγγίσεις περιλαμβάνουν αναλύσεις των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων και του κυκλοφορούντος RNA 84.


Η αναθεώρηση της ταξινόμησης της WHO του 2010 για τα GEP
NENs μέσω της ενσωμάτωσης των πληροφοριών από την σηματοδότηση και το μεταβολικό και μοριακό προφίλ των όγκων στα επόμενα χρόνια, μπορεί να επιτρέψει την ορθολογικό σχεδιασμό των κλινικών δοκιμών. Επιπλέον, η παραγωγής ενός μοριακού προφίλ και οι τεχνικές υγρής βιοψίας (liquid biopsy) αναμένεται να βελτιώσουν την πρόγνωση, την επιλογή της θεραπείας και την παρακολούθηση των ασθενών και τελικά την έκβαση των ασθενών.

 

 

joomplu:1832

Εικόνα 42: Τα γονίδια με επαναλαμβανόμενες μεταλλάξεις σε NETs και η κατανομή τους ανάλογα με την ανατομική θέση του ΝΕΤ. Από 87.

 

 

joomplu:1833

Εικόνα 43: Απλοποιημένη εικόνα των γονιδίων και των οδών που εμπλέκονται στην ογκογένεση των NETs. Από 87.

 

 

joomplu:1834

Εικόνα 44: Θεωρία της εξέλιξης, με τα σχετικά γονίδια, στην ογκογένεση των NETs. Από 87.

Ορισμοί, ονοματολογία, αιτιολογία και κατάταξη των νευροενδοκρινών νεοπλασμάτων του πεπτικού (GI-NENs )


Γενικά τα ενδοκρινή νεοπλάσματα της πεπτικής οδού (GI-NENs) είναι σπάνια, αλλά πολλές φορές παρουσιάζονται με δραματική κλινική εικόνα. Οι όγκοι αυτοί έχουν (είχαν) διάφορα συνώνυμα, που χρησιμοποιούνται καμιά φορά και σήμερα, και περιλαμβάνουν τα: "καρκινοειδείς όγκοι" "APUDomas", "νησιδιακοί όγκοι", "νευροενδοκρινείς όγκοι", "νευροενδοκρινή καρκινώματα". Για όλα αυτά υπήρχε μια σύγχυση που εδώ θα προσπαθήσουμε να την ξεκαθαρίσουμε.


Πρώτα από όλα πρέπει να ξεκαθαρίσουμε ξανά τι είναι ο όρος ‘’καρκινοειδές’’. Ο όρος ''καρκινοειδές /carcinoid'' έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως για να προσδιορίσει τους καλά-διαφοροποιημένους νευροενδοκρινείς όγκους του πεπτικού συστήματος αλλά και άλλων ο
ργάνων με εμβρυϊκά κατάλοιπα που προέρχονται από την πεπτική οδό όπως οι βρόγχοι όπως ο πνεύμονας, ο θύμος αδένας, οι ωοθήκες, και οι όρχεις . Έχει χρησιμοποιηθεί για να προσδιορίσει λειτουργικά (που συνδέονται με το καρκινοειδές σύνδρομο) και μη λειτουργικά νεοπλάσματα και ακόμη όγκους που αποτελούνται από διαφορετικούς ενδοκρινείς τύπους κυττάρων με διαφορετική βιολογική συμπεριφορά επιθετικότητα, συχνά ανάλογα με την περιοχή προέλευσης.


Για αυτόν τον λόγο, η χρήση του όρου ΄΄carcinoid /καρκινοειδές΄΄ έχει αποτύχει να προσδιορίσει επαρκώς τη μεγάλη ποικιλία, στην ιστολογία, τέτοιων όγκων και έχει δημιουργήσει σύγχυση τα τελευταία χρόνια
88, 89, μια και δεν εκφράζει την κακοήθη φύση των όγκων και μπορεί να συγχέεται με το καρκινοειδές σύνδρομο 13, 19.


Ο όρος καρκινοειδές (carcinoid/karzinoide),
υποδηλοί σήμερα, όγκους που εκκρίνουν σεροτονίνη, και εισήχθη στην βιβλιογραφία το 1907 από τον Oberndorfer 90, 91. Ο όρος ‘’νευροενδοκρινής όγκος’’ είναι πιο δόκιμος από τον όρο καρκινοειδές. Όπως και στην αρχή έχουμε αναφέρει ότι από την κατηγοριοποίηση της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (ΠΟΥ, WHO 2000/2004) 40, 92, προτάθηκε ότι ο πιο κατάλληλος όρος ‘’νευροενδοκρινής όγκος’’ πρέπει να χρησιμοποιηθείτε για να καθορίσει τα νευροενδοκρινή νεοπλάσματα του πεπτικού (GI-NENs ) 93 και, κατά γενικό κανόνα, ο όρος ‘’καρκινοειδές / carcinoid’’ πρέπει και μπορεί να διατηρηθεί μόνο για κλινικά λειτουργικά νεοπλάσματα από τα EC κύτταρα που παράγουν σεροτονίνη και συνδέονται με το καρκινοειδές σύνδρομο, όπου και αν αυτά βρίσκονται (έντερο, πάγκρεας, πνεύμονες, κλπ.).


Τα νευροενδοκρινή παγκρεατικά νεοπλάσματα παρόλο που έχουν πολλές ιστολογικές ομοιότητες με τα καρκινοειδή επ
΄ ουδενί δεν πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στα καρκινοειδή μια και το πάγκρεας έχει διαφορετική εμβρυϊκή προέλευση παρόλο που υπάρχουν αληθή καρκινοειδή νεοπλάσματα (πάρα πολύ σπάνια) του παγκρέατος. Έτσι οι όροι που είναι οι πρέποντες για τους όγκους αυτούς του παγκρέατος είναι νευροενδοκρινή νεοπλάσματα του παγκρέατος (pNENs, pNΕΤs) 94-96 που στο βιβλίο αυτό θα χρησιμοποιούνται.


Υπάρχουν τουλάχιστον 16 τύποι νευροενδοκρινών κυττάρων του ΓΕΣ (EC, ECL, D, G, PP, κλπ.) (Εικ. 19, Πίνακας 2), τα οποία παράγουν ποικίλες βιοενεργές αμίνες ή πεπτίδια, των οποίων μερικά παραδείγματα είναι: σεροτονίνη, σωματοστατίνη, ισταμίνη, γαστρίνη κα.
53. Μόνο 8 από τις 15-16 ορμόνες που προσδιορίστηκαν στα κύτταρα του ΓΕΣ έχουν αναγνωριστεί μέχρι τώρα σε GI-NENs. Πολλές από αυτές τις ορμόνες γεννούν ορμονικά σύνδρομα, εάν παράγονται και εκκρίνονται από την πλειοψηφία των κυττάρων των όγκων π.χ.,. ινσουλίνωμα, γλουκαγόνωμα, σεροτονίνωμα κλπ.. Επιπλέον, υπάρχουν GI-NENs που παράγουν ορμόνες που δεν ανήκουν στο σύστημα GEP όπως το VIP, η ACTH ή ο GH-releasing factor. Τα GI-NENs που είναι μη λειτουργικά (δηλαδή δεν συνδέονται με ένα ορμονικό κλινικό σύνδρομο), αλλά ανοσοϊστοχημικά ανευρίσκεται να αποτελούνται κυρίως από π.χ.,. κύτταρα που εκφράζουν γλουκαγόνο, μπορεί να ονομαστούν, NΕΤs που παράγουν γλουκαγόνο όμως δεν μπορούν να ονομαστούν π.χ., γλυκαγονώματα ή ινσουλινώματα αντίστοιχα αν έχουν ινσουλίνη 97.

Πίνακας 2: Τα πιο συχνά νευροενδοκρινικά κύτταρα του ΓΕΣ

Cell Type

Location

Secretory Product

G cell

Gastric antrum and duodenum

Gastrin

ECL cell

Gastric fundus and body

Histamine

D cell

Stomach, duodenum, jejunum, colon, and rectum

Somatostatin

EC cell

Stomach, duodenum, jejunum, ileum, colon, and rectum

Serotonin, motilin, and substance P

CCK cell

Duodenum and jejunum

Cholecystokinin

GIP cell

Duodenum and jejunum

Gastric inhibitory polypeptide

M cell

Duodenum and jejunum

Motilin

S cell

Duodenum and jejunum

Secretin

PP cell

Duodenum

Pancreatic polypeptide

L cell

Jejunum, ileum, colon, and rectum

Polypeptide YY

N cell

Jejunum and ileum

Neurotensin

CCK = cholecystokinin; D = somatostatin-producing; EC = enterochromaffin; ECL = enterochromaffin-like; G = Gastrin cell; GIP = gastric inhibitory polypeptide; L = enteroendocrine; M = motilin; N = Neurotensin; PP = pancreatic polypeptide; S = secretin.


Η αξιολόγηση του βαθμού κακοηθείας μεμονωμένων ΝΕ όγκων (NETs) είναι δύσκολη, αλλά όλοι αυτοί οι όγκοι είναι δυνητικά κακοήθεις εξ
ορισμού σύμφωνα με την ταξινόμηση της WHO (2010) 36. Τα κύρια εργαλεία για αυτήν την αξιολόγηση είναι η ιστοπαθολογοανατομική και ανοσοϊστοχημική εξέταση του όγκου σε συνδυασμό με το ιστορικό. Σε ιδιαίτερα δύσκολες περιπτώσεις, το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο βοηθά.


Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στο μέγεθος του όγκου και στο βαθμό της διήθησης του οργάνου, στον τρόπο αύξησης των νεοπλασματικών κυττάρων, καθώς επίσης και στον βαθμό διαφοροποίησης και πολλαπλασιασμού. Οι όγκοι με μεταστατική δυνατότητα, μεθίστανται λεμφογενώς και αιματογενώς με συχνότερες εντοπίσεις τους περιοχικούς λεμφαδένες και, αργότερα, στο ήπαρ, τα οστά, και τον εγκέφαλο. Τα νεοπλασματικά κύτταρα διατηρούν τη δυνατότητά τους να παραγάγουν ορμόνες/πεπτίδια και βιογενείς αμίνες και στις
μεταστάσεις, κατά συνέπεια, ένας μεταστατικός ΝΕ όγκος μπορεί να είναι εστία υπερπαραγωγής ορμονών και φυσικά να δημιουργεί κλινικό σύνδρομο. Ακόμη ένας μη λειτουργικός όγκος μπορεί να μεταπέσει σε λειτουργικό στην πορεία του χρόνου ή στον ίδιο τον χρόνο ή από τις μεταστάσεις αυτού.


Κοινό σημείο όλων των ΝΕ νεοπλασμάτων είναι η παραγωγή της γλυκοπρωτεΐνης χρωμογρανίνης Α (CgA) που εκκρίνεται στο αίμα. Κατά συνέπεια, όταν αναπτύσσεται ένας ΝΕ όγκος, το επίπεδο της CgA στο αίμα συνήθως αυξάνεται. Οι διαδοχικές μετρήσεις της CgA στον ορό, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της πορείας της θεραπείας των ασθενών αυτών. Ένα άλλο κοινό χαρακτηριστικό γνώρισμα των ΝΕ κυττάρων, κανονικών, υπερπλαστικών, και νεοπλασματικών, είναι ότι έχουν συχνά στην επιφάνεια της μεμβράνης των, υποδοχείς σωματοστατίνης (αλλά και άλλων πεπτιδίων). Αυτό το γεγονός μας έδωσε την δυνατότητα της εφαρμογής του σπινθηρογραφήματος με οκτρεοτίδη (SRS, OctreoScan) και για διάγνωση αλλά και θεραπεία με ραδιοσεσημασμένη οκτρεοτίδη.


Η αιτιολογία των ΝΕΤ δεν είναι επαρκώς κατανοητή όπως άλλωστε και πολλών άλλων νεοπλασμάτων στον άνθρωπο. Όμως κάποιες γενετικές ανωμαλίες και ανωμαλίες στην ανάπτυξη και ωρίμανση των
νευροενδοκρινών κυττάρων φαίνεται να είναι οι γενεσιουργές αιτίες των νεοπλασιών του ΝΕ συστήματος (ΝΕΤs).


Τα NΕΤs λοιπόν αποτελούν μια ετερογενή ομάδα νεοπλασμάτων που μοιράζονται ορισμένα χαρακτηριστικά βιολογικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα, και επομένως θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως κοινή οντότητα. Εντούτοις, τα διαφορά GI-NENs που αναγνωρίζονται στο ΓΕΣ και το πάγκρεας, διαφέρουν αρκετά στην μεταστατικής τους ικανότητα. Επιπλέον, διαφέρουν στην ορμονική σύνθεση των κυττάρων τους και συνεπώς στα σχετικά ορμονικά σύνδρομα.


Ο λόγος για αυτήν την βιολογική πολυπλοκότητα των GI-NENs, είναι πιθανώς η λειτουργική ποικιλομορφία και η μη τυχαία κατανομή των διάφορων νευροενδοκρινών τύπων κυττάρων στο ΓΕΣ και το πάγκρεας, από τα οποία οι όγκοι αυτοί προέρχονται.


Επομένως, ήταν πάντα δύσκολο να ταξινομηθούν τα GI-NENs.
Οι Williams & Sandler το 1963 98, ταξινόμησαν τα GI-NENs σύμφωνα με την εμβρυολογική τους προέλευση ως εκ του ανωτέρου αρχέγονου εντέρου (foregut), ως εκ του μέσου αρχέγονου εντέρου (midgut) και ως εκ του κατωτέρου αρχέγονου εντέρου (hindgut) μια και βρήκαν ιδιαίτερες κλινικοπαθολογικές διαφορές μεταξύ των τριών ομάδων όπως έχουμε ήδη αναφέρει (Εικ. 9).


Όμως, με την αναγνώριση πολλών νέων GI-NENs στις τελευταίες 2-3 δεκαετίες, ειδικά μεταξύ των όγκων του foregut, η χρησιμότητα αυτής της ταξινόμησης στην πρακτική διαγνωστική και θεραπευτική μας προσέγγιση είναι περιορισμένη
97 και θα λέγαμε ότι έχει ιστορική μόνο σημασία και πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της.


Η ταξινόμηση της Παγκόσμιας Οργάνωσης Υγείας (Π.Ο.Υ., WHO) το 1980
68 ταξινόμησε τους νευροενδοκρινείς γαστρεντερικούς όγκους ως καρκινοειδή (carcinoids) και τους υποδιαίρεσε στους εκ κύτταρων EC (enterochromaffin), εξ κύτταρων G (gastrin) και άλλους απροσδιόριστους καρκινοειδείς όγκους. Αυτή η ταξινόμηση δεν ήταν καλή επειδή δεν αναγνώριζε τη βιολογική ετερογένεια αυτών των όγκων και φυσικά εγκαταλείφτηκε δυστυχώς όμως πολύ αργά (Εικ. 45).


Η σύγχυση της ονοματολογίας αυτής των NΕΤs, υπερνικήθηκε από μια πιο πρόσφατη ταξινόμηση της WHO (2000)
99 που αναγνώριζε τα κλινικά, μοριακά και ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά γνωρίσματα των όγκων αυτών και πρότεινε τους όρους “ενδοκρινής όγκος” ή “νευροενδοκρινής όγκος” αντί των συνωνύμων τους 92, 93, 100, 101 (Εικ. 45). Έτσι και στο κεφάλαιο και στο βιβλίο αυτό οι όροι αυτοί θα χρησιμοποιούνται χωρίς καμία διαφορά, αλλά γενικά θα προσπαθούμε να τους αποκαλούμε ως νευροενδοκρινείς όγκους (NENs ή NETs). Ο όρος ‘’καρκινοειδές’' θα αναφέρεται μόνον για τους ενδοκρινείς όγκους που παράγουν σεροτονίνη κυρίως από το έντερο 102, 103.


Η ταξινόμηση της WHO 2000
99 επίσης διαίρεσε (κατέταξε) τα GI-NENs σε καλά διαφοροποιημένους ενδοκρινούς όγκους (well-differentiated endocrine tumors, WDET), καλά διαφοροποιημένα ενδοκρινικά καρκινώματα (well-differentiated endocrine carcinomas, WDEC), και φτωχά διαφοροποιημένα ενδοκρινικά καρκινώματα (poorly differentiated endocrine carcinomas, PDEC), βασιζομένη στον βαθμό της διαφοροποίησης (Εικ. 45) 59. Οι όγκοι αυτοί περαιτέρω διαχωρίστηκαν όπως δεικνύεται στην εικόνα 45 59.


Αυτή η ταξινόμηση της WHO του 2000/2004, είναι κλινικά και προγνωστικά χρήσιμη δεδομένου ότι αναγνωρίζει τη συγκεκριμένη βιολογική συμπεριφορά τους σύμφωνα με τη ανατομική του θέση και την διαφοροποίηση του όγκου
59, 99. Σε αυτήν την ταξινόμηση, ο όρος «καρκινοειδή» χρησιμοποιείται μόνο για τους υψηλής διαφοροποίησης νευροενδοκρινείς όγκους του ΓΕΣ, εξαιρουμένου του παγκρέατος (βλέπε καρκινοειδή παγκρέατος) που είναι όπως έχουμε ήδη αναφέρει που είναι κακοηθέστατα και πολύ σπάνια 104.


Τα καρκινοειδή έχουν άριστη πρόγνωση, όπως για παράδειγμα αυτά του στομάχου, της σκωληκοειδούς και του ορθού. Κατά τρόπο ενδιαφέροντα, μόνο τα καθορισμένα με σαφήνεια, παλαιά μορφολογικά και ιστοπαθολογικά κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν σε αυτήν την ταξινόμηση, δεδομένου ότι δεν υπάρχει μέχρι σήμερα κανένα αποδεδειγμένα μοριακό και γενετικό χαρακτηριστικό με κλινική και προγνωστική συσχέτιση και αξία για τα καρκινοειδή
92.


Η ταξινόμηση αυτή της WHO (2000) παρέχει σημαντικές πληροφορίες σχετικά με τη βιολογική συμπεριφορά (πρόγνωση) και τις θεραπευτικές συνέπειες
105. Εντούτοις, αυτή η ταξινόμηση δεν εξετάζει την πολύ συχνή κατάσταση των ασθενών με πρόσφατη μεταστατική νόσο από ένα καλά διαφοροποιημένο νευροενδοκρινές καρκίνωμα γνωστής ή άγνωστης προέλευσης. Κατά την διάγνωση οι περισσότεροι από αυτούς τους ασθενείς δεν έχουν επηρεασθεί καθόλου από την νόσο τους. Η έκβασή τους όμως είναι δύσκολο να προβλεφθεί δεδομένου ότι δεν υπάρχει αυτήν την περίοδο κανένα αποδεκτό ιστοπαθολογικό κριτήριο για να κρίνει την πρώιμη και απώτερη πρόγνωση. Αντίθετα, εάν ο όγκος είναι ένα κακώς διαφοροποιημένο νευροενδοκρινές καρκίνωμα εξ μικρών κυττάρων, η πρόγνωση είναι πτωχή.


Επίσης σύμφωνα με την WHO 2000/2004
99, η χρήση του όρου ’’-ώμα’’ (PPώμα, σωματοστατίνωμα κλπ.) πρέπει να αποφεύγεται για τους όγκους που τα συμπτώματα τους δεν συνδέονται με την συγκεκριμένα ορμόνη και έτσι είναι μη λειτουργικά pNENs και ανιχνεύονται λόγω των κλινικών σημείων από την μάζα των όγκων είτε ως τυχαία ευρήματα. Έτσι ή χρήση του όρου -oma ή -ώμα (π.χ., VIPoma ή VIPωμα) σημαίνει λειτουργικό σύνδρομο. Ακόμη συστήθηκε στην κατηγοριοποίηση αυτή ότι τέτοιοι μη λειτουργικοί όγκοι πρέπει να ονομάζονται ‘’NF-PNEN” που αποτελείται κυρίως από έναν συγκεκριμένο τύπο κυττάρων (π.χ., NF-pNEN που αποτελείται κυρίως από την κύτταρα C παράγουν σωματοστατίνη, αντί του όρου ‘’σωματοστατίνωμα του παγκρέατος). Όμως αυτές προτάσεις ακόμα δεν έχουν καθιερωθεί στην διεθνή βιβλιογραφία και έτσι και εμείς είμεθα φειδωλοί στην χρήση τους στο παρόν βιβλίο.


Το δεύτερο εξάμηνο του 2010, μια αναθεωρημένη έκδοση (3
η έκδοση) της ταξινόμησης της WHO για τα GI-NENs δημοσιεύτηκε 36, 106. Σε αυτή την ταξινόμηση 36 σταδιοποιήθηκαν τα NΕΤs με βάση την διαφοροποίηση (differentiation) και το grade. Η διαφοροποίηση των NETs αναφέρεται στην ομοιότητα των όγκων αυτών με τα μη νεοπλασματικά ανάλογά τους και εκφράζεται με τον βαθμό (grade) που πρακτικά αναφέρεται στην έμφυτη βιολογική επιθετικότητα του όγκου 1 (Εικ. 45).


Στην αυτήν την πιο πρόσφατη ταξινόμηση της WHO 2010
36 έγιναν σαφή τα εξής:

  1. Ο όρος ‘’νευροενδοκρινής’’ “Neuroendocrine” τώρα και επίσημα υιοθετήθηκε για να τονίσει τα νεοπλασματικά κύτταρα που εκφράζουν νευροενδοκρινικούς δείκτες (ορμόνη(ες)-πεπτίδιο(α) όπως π.χ., η συναπτοφυσίνη.

  2. Ο όρος νευροενδοκρινές νεόπλασμα (neuroendocrine neoplasm) αντικατέστησε τον όρο νευροενδοκρινής όγκος (neuroendocrine tumor) και περιλαμβάνει καλά και φτωχά διαφοροποιημένους όγκους και προϋποθέτει ότι όλα τα νευροενδοκρινικά νεοπλάσματα (neuroendocrine neoplasms, NENs) είναι κακοήθη (malignant potential) και φυσικά αυτή η παραδοχή επηρεάζει την συχνότητα εμφάνισης τους (μεταφέρονται από τα καλοήθη και αβέβαιης συμπεριφοράς νεοπλάσματα, στα κακοήθη στις επιδημιολογικές μελέτες) μια και παλαιοτέρα όταν θεωρούνται καλοήθη δεν συμπεριλαμβάνονταν στις βάσεις δεδομένων (π.χ., SEER) τώρα όμως συμπεριλαμβάνονται μια και θεωρούνται κακοήθη.

  3. Τα NΕΤs του ΓΕΣ και του παγκρέατος (GI-NENs) χωρίζονται σε 3 ομάδες (πίνακας 3, Εικ. 46):

    1. τα χαμηλού grade NETs (G1) (εδώ ανήκουν τα παλιά ‘’καρκινοειδή’’)

    2. τα ενδιαμέσου grade NETs (G2)

    3. τα υψηλού grade NETs (G3) που ονομάζονται και νευροενδοκρινή καρκινώματα (NECs) 8.

  1. Η κακοήθης δυνατότητα των νευροενδοκρινών νεοπλασμάτων (malignant potential) αναγνωρίζεται και υπογραμμίζεται σαφώς.

  2. Όλα τα GI-NENs κατηγοριοποιούνται ως κακοήθεις όγκοι, εκτός από τα γαγγλιοκυτταρικά παραγαγγλιώματα (gangliocytic paragangliomas) και τα νευροενδοκρινικά μικροαδενώματα του παγκρέατος, που χαρακτηρίζονται ως καλοήθεις όγκοι, και τα L-cell–type (glucagon-like peptide [GLP] και peptide YY [PYY]-producing) NETs και τα tubular carcinoids, που χαρακτηρίζονται ως αβέβαιης κακοήθειας 36.


Έτσι λοιπόν εξ ορισμού τα NETs διαχωρίζονται, από την πολλαπλασιαστική τους ικανότητα ως G1 (αντίστοιχα με τα καρκινοειδή), ή G2 NETs. Τα NECs, είναι εξ ορισμού G3, διακρίνονται σε μίκρο- και μεγαλοκυτταρικού τύπου (πίνακας 3).


Τα νεοπλάσματα που παρουσιάζουν εκτός από τα νευροενδοκρινή, και μη-ενδοκρινή κύτταρα (που υπερβαίνουν τουλάχιστον 30% όλων των κυττάρων του όγκου) (συνήθως δομές αδενοκαρκινωμάτων), διακρίνονται από τα καθαρά NΕΤs και τα αποκαλούμε μικτά αδενονευροενδοκρινή καρκινώματα ή MANECs (Εικ. 45), έτσι τα μικτά αυτά αδενονευροενδοκρινή καρκινώματα περιέχουν και τα δύο κακοήθη στοιχεία (αδενικό και NEC), και κάθε ένα συστατικό τους θα πρέπει να είναι περισσότερο από το ένα τρίτο του όγκου σύμφωνα με τον ορισμό τους
36, 107.


Πολύ πρόσφατα το 2017, η WHO, λόγω μερικών μικρών αδυναμιών και αυτής της ταξινόμησης του 2010, προχώρησε σε περαιτέρω αλλαγές (WHO 2017)
108. Έτσι η νέα ταξινόμηση της WHO 2017 άλλαξε βασικά το Grading System (Εικ. 47) αλλά και αρκετά άλλα στοιχεία. Έτσι η κατηγοριοποίηση έγινε ως εξής:

  1. Καλά διαφοροποιημένα NETs: G1/G2/G3 (Well differentiated neuroendocrine neoplasm)

  2. Πτωχά διαφοροποιημένα νευροενδοκρινή νεοπλάσματα: NECs/G3 Neuroendocrine carcinoma (Poorly differentiated neuroendocrine neoplasm)

    1. Μεγαλοκυτταρικά (large cell type)

    2. Μικροκυτταρικά (small cell type)

  3. MiNENs (Mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm) που είναι μετονομασία των MANECs 9.


Για να μην υπάρχουν παρανοήσεις μια και δεν είμεθα ειδικοί επί του θέματος παραθέτουμε τους ορισμούς (in English) των καλά διαφοροποιημένων NETs, των πτωχά διαφοροποιημένων NECs και των MiNENs όπως είναι στην ταξινόμηση της WHO 2017
108 και τους βρήκαμε εδώ 109, 110 μια και δεν έχει εκδοθεί ακόμη σε ηλεκτρονική μορφή το βιβλίο της WHO 201710.

 

 

joomplu:1835

Εικόνα 45: Οι ορισμοί για τα GI-NENs σύμφωνα με τις ταξινομήσεις της WHO 1980, 2000 και 2010. Τροποποιημένη από 36.

 

 

joomplu:1836

Εικόνα 46: Το ιστολογικό φάσμα των νευροενδοκρινών όγκων (ΝΕΤ): καλά διαφοροποιημένο ΝΕΤ (επάνω) και κακά διαφοροποιημένο ΝΕΤ (κάτω).

Πίνακας 3: Διαφοροποίηση των GI-NENS (grade) WHO 2017 108

Βαθμού, (grade 1) (G1)

Βαθμού, (grade) 2 (G2)

Βαθμού, (grade) 3 (G3)

  • Μιτωτική μέτρηση <2 ανά 10 HPF

  • < 3% Ki-67

  • Μιτωτική μέτρηση 2-20 ανά 10 HPF

  • 3-20% Ki-67

  • Μιτωτική μέτρηση > 20 ανά 10 HPF

  • > 20% Ki-67

HPF: high power fields, G, grade. Για την WHO 2010 το 3% cut off value ήταν 2% 36, 111.

 

 

 

joomplu:1837

Εικονα 47: Η ταξινόμιση της WHO 2017. Από Günter Klöppel Dept of Pathology, Consultation center for Pancreatic und Endocrine Tumors. Institut für Pathologie, Technische Universität München, Germany.


Τα
κύτταρα που δίνουν γένεση στα GI-NENs προέρχονται από τα γαστρεντερικά βλαστικά κύτταρα, που είναι σε θέση να διαφοροποιηθούν σε νευροενδοκρινή κύτταρα. Είναι πιθανό ότι τα καλώς και τα κακώς διαφοροποιημένο NΕΤs, προέρχονται από διαφορετικούς τύπους τέτοιων κυττάρων. Αναλύοντας την ανάπτυξη των NΕΤs του παγκρέατος και του 12/λου στο σύνδρομο ΜΕΝ-1, διαπιστώθηκε ότι ένα προγραμματισμένο εκ των πρότερων (ορμονικά διαφοροποιημένο) νευροενδοκρινές κύτταρο που φέρνει την μετάλλαξη του γονιδίου του ΜΕΝ-1, δίνει γένεση στα καλά διαφοροποιημένα χαμηλής κακοηθείας νεοπλάσματα, από την αλληλόμορφη απώλεια της περιοχής 11q13 του χρωμοσώματος 11 112-115. Αντίθετα, σε κακώς διαφοροποιημένα NΕΤs, που είναι στο άλλο άκρο του φάσματος διαφοροποίησης των NΕΤs, το κύτταρο προέλευσης είναι πλέον πιθανό να είναι πολύ κοντά στο εντερικό βλαστικό κύτταρο. Εάν αυτό το κύτταρο υποστεί μεταλλακτικές αλλαγές, πολλαπλές βαθιές γενετικές αλλαγές αρχίζουν, όπως οι μεταλλάξεις στο p53, οι οποίες οδηγούν στην ανάπτυξη κακώς διαφοροποιημένου NΕΤs, υψηλής κακοηθείας.


Τα GI-NENs μπορεί να εμφανιστούν οπουδήποτε στο νευροενδοκρινές σύστημα κυττάρων του ΓΕΣ όπως έχουμε ήδη προαναφέρει. Εντούτοις, δεν κατανέμονται ομοιόμορφα, αλλά είναι πιο συχνά σε περιοχές υψηλής συγκέντρωσης τέτοιων κυττάρων όπως στον θόλο και το σώμα του στομάχου, το κεντρικό 12/λο, την αμπούλα του Vater, τον τελικό ειλεό, την κορυφή της σκωληκοειδούς αποφύσεως, το περιφερικό ορθό και το πάγκρεας (Εικ 48, 49). Στο παρελθόν τα NΕΤs του ειλεού και της σκωληκοειδούς ήταν τα πιο συχνά GI-NENs . Πρόσφατες μελέτες, εντούτοις, έδειξαν ότι πιθανώς τα γαστρικά NΕΤs είναι τα πιο συχνά GI-NENs
26, 78.


Γενικά, τα καλά διαφοροποιημένα NΕΤs είναι πιο συχνά (με σχέση περίπου 10/0,5) από τα κακώς διαφοροποιημένα NΕΤs. Εντούτοις, σε ορισμένες θέσεις όπως ο οισοφάγος ή το παχύ έντερο τα κακά διαφοροποιημένα NΕΤs είναι συχνότερο από τα καλά διαφοροποιημένα αντίστοιχά τους
97.

 

 

joomplu:1838

Εικόνα 48: Από 107

 

 

joomplu:1839

Εικόνα 49: Τα pNENs WHO G3 είναι μορφολογικά και βιολογικά ετερογενή και περιλαμβάνει τόσο καλά διαφοροποιημένα όσο και φτωχά διαφοροποιημένα νεοπλάσματα. Από 116

Διαφοροποίηση και σταδιοποίηση (Grading and Staging) των GI-NENs


Το σύστημα ταξινόμησης κατά grade (βαθμός διαφοροποίησης) για τα NETs χρησιμοποιεί τον αριθμό των μιτώσεων (mitotic count), το επίπεδο της πυρηνικής πρωτεΐνης Ki-67 η οποία σχετίζεται με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, και την αξιολόγηση της νέκρωσης.


Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ, WHO) και η Ευρωπαϊκή Εταιρεία Νευροενδοκρινικών όγκων (ENETS) ενσωματώνουν τον μιτωτικό δείκτη και τον δείκτη πολλαπλασιασμού Ki-67 για την ταξινόμηση των GI-NENs μέχρι πρόσφατα (2016)
36, 108, 117, 118.


Έτσι όλοι αυτοί οι όγκοι ταξινομούνται σε 3 grades:

  1. G1: καλά διαφοροποιημένα, χαμηλού βαθμού διαφοροποίησης (well differentiated, low grade)

  2. G2: καλά διαφοροποιημένα, ενδιάμεσου βαθμού διαφοροποίησης (well differentiated, intermediate grade)

  3. G3: φτωχά διαφοροποιημένα, υψηλού βαθμού διαφοροποίησης, (poorly differentiated, high grade)


Έτσι η ταξινόμηση της WHO 2010
36 κατηγοριοποιεί τα GI-NENs ανάλογα με την διαφοροποίηση (grade) 11 σε NET G1, NET G2, και NECs (G3), βασιζομένη στον μιτωτικό δείκτη, τον δείκτη πολλαπλασιασμού Ki-67, ανεξάρτητα από το μέγεθος του όγκου, την επέκταση του, ή την ανατομική του θέση (Εικ. 50).


Για την ακριβή αξιολόγηση του grade, απαιτούνται, σε κάθε ενεργό περιοχή της τομής στο παθολογοανατομικό πλακίδιο (hot spots), τουλάχιστον 50 HPFs (high power fields) για την καταμέτρηση του μιτωτικού δείκτη και τουλάχιστον 500 κύτταρα για τον δείκτη Ki-67
118. Στο 1/3 περίπου των περιπτώσεων υπάρχει διαφορά μεταξύ μιτωτικού δείκτη και Ki-67, και σε αυτές τις περιπτώσεις λαμβάνεται υπόψιν όποιος είναι μεγαλύτερος 119. H αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα και o υψηλός δείκτης Ki-67 έχουν συσχετιστεί με επιθετική κλινική συμπεριφορά και κακή πρόγνωση 120, 121.


Στην ταξινόμηση της WHO 2010, τα NECs είναι φτωχά διαφοροποιημένοι όγκοι με μιτωτικό δείκτη > 20 per 10 HPFs και ένα δείκτη Ki-67 ≥ 20% και επιμέρους ταξινομούνται ως μικροκυτταρικά η μεγαλοκυτταρικά καρκινώματα (small cell carcinoma ή large cell carcinoma)
36 (Εικ. 50).


Ωστόσο, μια πρόσφατη μελέτη με pNENs έδειξε ότι η επιβίωση ασθενών με καλά διαφοροποιημένα G2 αποκλίνοντα (discordant) pNENs (μιτωτικός δείκτης G2 και Ki-67 δείκτης G3) ήταν καλύτερη από εκείνη των ασθενών με φτωχά διαφοροποιημένα NECs και χειρότερη από εκείνη των ασθενών με συγκλίνοντα (concordant) καλά διαφοροποιημένα G2
pNENs (μιτωτικός δείκτης και Ki-67 δείκτης G2) 116. Επίσης καλά διαφοροποιημένα NETs με δείκτη Ki-67 < 55% δεν ανταποκρίνονται τόσο καλά στα πλατινούχα χημειοθεραπευτικά σχήματα συγκριτικά με πτωχά διαφοροποιημένους όγκους με έναν υψηλότερο δείκτη Ki-67 index 122, 123.


Έτσι μια μικρή υποομάδα των όγκων G3 έχει την μορφολογία ενός καλά διαφοροποιημένου NET αλλά μια πολλαπλασιαστική δραστηριότητα χαμηλή για G3, κοντά το κατώφλι για G2
116, 123. NENs με τέτοια συμπεριφορά μπορεί να έχουν ένα πιο αργό ρυθμό εξέλιξης σε σύγκριση με ένα NEC G3 και δεν φαίνεται να παρουσιάζουν κανένα κλινικό όφελος από πλατινούχα χημειοθεραπεία. Τέτοια νεοπλάσματα θα μπορούσε να χαρακτηριστούν ως «NET G3» στο μέλλον.


Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, των G3 όγκων, αρκετοί θεώρησαν ότι ίσως θα πρέπει να υπάρξει μια αλλαγή της ταξινόμησης της WHO 2010 στο προσεχές μέλλον
107, 124, 125, που γράφοντας αυτές τις γραμμές ήδη έχει γίνει (WHO 2017) (Εικ. 47) και αυτά τα G3 περάσαν στα NETs. Εστί σύμφωνα με την νέα έκδοση της WHO 2017 108, τα NETs είναι πλέον G1, G2, ή G3 (Εικ. 47).


Το NCCN συνιστά, η διαφοροποίηση του όγκου, ο μιτωτικός δείκτης, και ο δείκτης Ki-67 να συμπεριλαμβάνονται στην παθολογοανατομική έκθεση και ότι η συγκεκριμένη ταξινόμηση και σύστημα βαθμολόγησης επίσης να σημειώνονται προς αποφυγή σύγχυσης. Οι θεράποντες ιατροί πρέπει να θεωρούν την παθολογοανατομική έκθεση ως γενικό οδηγό και να χρησιμοποιούν την κλινική τους κρίση ώστε να παίρνουν σωστές αποφάσεις θεραπείας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ασυμφωνίας μεταξύ της διαφοροποίησης (grade) και του δείκτη Ki-67
18. Οι μέχρι σήμερα οδηγίες του NCCN συστήνουν σταδιοποίηση των GI-NENs σύμφωνα με την 7η έκδοση του ΤΝΜ (AJCC) 18, 126 προς το παρόν, μια και έχει ήδη βγει η TNM (AJCC) 8η έκδοση.


Η American Joint Committee on Cancer (AJCC)
126 και η European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 97, 117, 118 προτείναν ειδικά συστήματα σταδιοποίησης για τα GI-NENs ανάλογα με το μέγεθος του όγκου και την επέκταση του NET, σε κάθε όργανο. Η AJCC χρησιμοποιεί ξεχωριστά συστήματα για διάφορα GI-NENs.


Γενικά η σταδιοποίηση κατά TNM των GI-NENs γίνεται ανάλογα με το όργανο (staging by site) τα Small cell/large cell σταδιοποιούνται ως καρκινώματα και τα pNETs επίσης ως καρκινώματα. Σε κάθε κεφάλαιο περαιτέρω θα αναφέρουμε και την TNM σταδιοποίηση κάθε ξεχωριστού NEN ανάλογα με το όργανο προέλευσης του σύγχρονες εκδόσεις του TNM και ENETs.

 

 

joomplu:1840

Εικόνα 50: Η ταξινόμηση της WHO του 2010. Από 127.


Στην σταδιοποίηση της AJCC, τα NETs του στομάχου, του λεπτού εντέρου, του παχέος εντέρου και του ορθού και της σκωληκοειδούς απόφυσης, απέκτησαν ειδικά συστήματα σταδιοποίησης διαφορετικά από άλλους όγκους (π.χ. αδενοκαρκινώματα) στην ανατομική τους θέση, ενώ τα pNENs μοιράζονται ένα ενιαίο σύστημα σταδιοποίησης με τα καρκινώματα της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος καρκινώματα
126. Τα συστήματα των AJCC και ENETS είναι ακριβώς ίδια, για σχεδόν όλα τα GI-NENs (στομάχι, 12/λο, αμπούλα Vater, νήστιδα, ειλεός, παχύ έντερο και ορθό), αλλά υπάρχουν μόνο μικρές διαφορές στο Τ στα pNENs και στα NETs της σκωληκοειδούς 27, 117, 118, 126. Δεν υπάρχει όμως δυστυχώς κανένα προτεινόμενο σύστημα σταδιοποίησης για τα NETs των χοληφόρων οδών ούτε στο AJCC ή στο ENETS σύστημα σταδιοποίησης, μια και είναι πολύ σπάνια 128. Επίσης αρκετές μελέτες συνέκριναν το T των pNENs στα συστήματα ταξινόμησης των AJCC και ENETS και αναφέρθηκαν διαφορετικά αποτελέσματα 129-131 και δεν γνωρίζουμε σήμερα ποιο είναι καλύτερο και όλοι ακολουθούν και τα δύο .


Το 2013, η North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ενώ τα κριτήρια διαφέρουν μεταξύ των διαφόρων συστημάτων ταξινόμησης, τα υποκείμενα δεδομένα είναι παρόμοια και οι παθολογοανατομικές εκθέσεις πρέπει να σημειώνουν με ποιο σύστημα χρησιμοποίησαν και με τι παραμέτρους το έκαναν
13.

 

 

joomplu:1841

Εικόνα 51: Η σταδιοποίηση της AJCC (TNM) 7th ed. για τα GI-NENs.

Ο δείκτης Ki-67


Ο δείκτης Ki-67, είναι ένα αντίγονο (πρωτεΐνη), που στον άνθρωπο κωδικοποιείται από το γονίδιο MKI67, και ανιχνεύεται από το μονοκλωνικό αντίσωμα Ki-67. Το Ki-67 είναι ένας εξαιρετικός δείκτη για προσδιορισμό του κλάσματος της αύξησης του πληθυσμού συγκεκριμένων κυττάρων. Το κλάσμα των Ki-67-θετικών καρκινικών κυττάρων (ο δείκτης Ki-67) συχνά συσχετίζεται με την κλινική πορεία διαφόρων όγκων και των NENs/(NETs)
132 (Εικ. 52).


Γενικά δεν έχει αναφερθεί καμία ιδιαίτερη διαφορά στην έκφραση του Ki-67 μεταξύ των πρωτοπαθών βλαβών και των μεταστάσεων
133, ωστόσο, μοριακές αναλύσεις δείχνουν γονιδιακές διαφορές έκφρασης (που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό του όγκου) μεταξύ πρωτοπαθούς όγκου και μετάστασης 77, 134. Επίσης, όπως και σε όλους τους όγκους, η διακύμανση του Ki-67 εντός ενός όγκου είναι σημαντική, και ο καθορισμός του Ki-67 από ερμηνεία μιας και μόνο βιοψίας είναι αναξιόπιστος (περίπου το 50% των όγκων θα έχουν διαφορετικό grade ανάλογα από πιο σημείο του όγκου πάρθηκε το δείγμα) 135 και σε τέτοιες περιπτώσεις το υψηλότερο Ki-67 είναι αυτό που λαμβάνεται υπόψιν 77.


Μία μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ένα Ki-67 < 2% είτε στον πρωτοπαθή όγκο είτε στις μεταστάσεις ήταν ο μόνος σημαντικός παράγων επιβίωσης χωρίς πρόοδο της νόσου (PFS, progression-free survival)
133. Έτσι γενικά, σπάνια χρειάζεται να έχουμε βιοψίες από τον πρωτοπαθή όγκο όταν έχουμε βιοψία από τις εύκολα προσβάσιμες ηπατικές μεταστάσεις και για αυτό η διαδερμική βιοψία ήπατος είναι η πιο συχνή διαγνωστική παρέμβαση σε ασθενείς με NETs 136.


Ο δείκτης Ki-67 είναι γνωστό ότι σχετίζεται έντονα με την επιβίωση των ασθενών (ιδιαίτερα στα pNENs) και είναι προγνωστικός δείκτης για αυτά (pNENs)
137. Όμως τα si-NENs έχουν μεγάλη πιθανότητα εμφάνισης ηπατικών μεταστάσεων παρά ένα χαμηλό < 2% Ki-67 και αυτό είναι ένα πρόβλημα που είναι υπό διερεύνηση 138-140.


Πολλές μελέτες εξετάζουν διάφορες cut-off τιμές του Ki-67 για τη διαφοροποίηση των G1 και G2 NETs, έτσι στο πάγκρεας, το 2% cut-off έχει αμφισβητηθεί με μια προτεινόμενη cut-off τιμή στο 5% ή 10% που οδηγεί σε πιο σημαντικό διαχωρισμό των NETs του παγκρέατος
141-143. Ωστόσο, μάλλον θα πρέπει να θεωρήσουμε ότι η συζήτηση αυτή φαίνεται να είναι παραπλανητική μια και το Ki-67 είναι μια συνεχής μεταβλητή και υποδηλοί αυξημένο κίνδυνο μετάστασης του 2% για κάθε 1% αύξηση του Ki-67 όπως έχει προταθεί 141. Φυσικά και άλλες διαφορετικές απόψεις υπάρχουν για το Ki-67 και η συζήτηση θα συνεχισθεί και στο μέλλον.

 

 

joomplu:1842

Εικόνα 52: Ανοσοϊστοχημεία με τον δείκτη Ki-67.

Κληρονομικά σύνδρομα συνδεόμενα με GI-NENs


Έχει αναγνωριστεί ότι 15-20% των NETs είναι μέρος κληρονομικών γενετικών συνδρόμων, συμπεριλαμβανομένων των ΜΕΝ-1 και -2 (σύνδρομα πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας τύπου 1 και τύπου 2), το σύνδρομο von Hippel-Lindau, η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και η οζώδης σκλήρυνση (tuberous sclerosis complex). Αυτά τα κλινικά σύνδρομα αναγνωρίστηκαν πολύ πριν η κληρονομική τους βάση ανιχνευθεί, για παράδειγμα, για το ΜΕΝ-1 αναγνωρίσθηκε το 1997
144.


Οι νευροενδοκρινείς όγκοι είναι σχετικά σπάνιες παθήσεις που απαντώνται είτε σποραδικά, είτε στα πλαίσια μιας πολυσυστηματικής αυτοσωματικής κυρίαρχης κληρονομικής γενετικής διαταραχής
145, 146. Τα 4 πιο συχνά σύνδρομα αυτά συνδεόμενα με GI-NENs είναι το σύνδρομο ΜΕΝ-1, το σύνδρομο von Hippel-Lindau, η νευροϊνωμάτωση τύπου 1 και η οζώδης σκλήρυνση 147. Τα γονίδια, οι κλινικές εκδηλώσεις, και οι όγκοι που συμμετέχουν στα σύνδρομα αυτά φαίνονται στην εικόνα 53, και στην εικόνα 39 όλα τα σύνδρομα με NETs γενικά.


Σύμφωνα με την υπόθεση πολλαπλού χτυπήματος (multiple-hit) του Knudson
148, φαίνεται και εδώ, ότι οι προδιαθεσικές διαταραχές των NETs, στα σύνδρομα αυτά, σχετίζονται με την αδρανοποίηση της ανάπτυξης ογκοκατασταλτικών γονιδίων, εκτός από τα σύνδρομα ΜΕΝ-2a και ΜΕΝ-2b και το σύνδρομο του οικογενούς μυελοειδούς καρκινώματος (FMTC) που προκύπτουν μέσω κυρίαρχης ενεργοποίησης του υποδοχέα της RET κινάσης τυροσίνης 146.

ΜΕΝ-1


Το ΜΕΝ-1 είναι μια ενδοκρινολογική νεοπλασματική διαταραχή με συμμετοχή πολλών οργάνων, που χαρακτηρίζεται από πολλαπλά νεοπλάσματα, όπως στην πρόσθια υπόφυση, τους παραθυρεοειδείς αδένες, το πάγκρεας, το στομάχι, το δωδεκαδάκτυλο, τον φλοιό των επινεφρίδιων, τον θύμο αδένα, και του πνεύμονες.
Λιγότερο συχνές βλάβες που σχετίζονται με ΜΕΝ-1 περιλαμβάνουν δερματικές αλλοιώσεις όπως τα, αγγειοΐνωμα, κολλαγόνωμα, λίπωμα, μελάνωμα και όγκους του περιφερικού ή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) όπως επενδύμωμα και το μηνιγγίωμα 146. Η κυρίαρχη και πολλές φορές πρωταρχική εκδήλωση είναι ο υπερπαραθυρεοειδισμός 149.


Η απώλεια της ετεροζυγωτίας στο γονίδιο ΜΕΝ-1 σχετίζεται με τη γένεση αυτών των πολλών όγκων. Έτσι πολλαπλοί όγκοι ανευρίσκονται στο στομάχι και παράγουν ισταμίνη, πολλαπλοί όγκοι στο δωδεκαδάκτυλο που παράγουν γαστρίνη και πολλαπλοί όγκοι στο πάγκρεας που παράγουν ινσουλίνη ή γαστρίνη και ανευρίσκονται στους ασθενείς με ΜΕΝ-1
150, 151. Επίσης το πάγκρεας ασθενών με ΜΕΝ-1 έχει πολυάριθμες ενδοκρινικές προκαρκινικές αλλοιώσεις, όπως νησιδιακή υπερπλασία και δυσπλασία και μικροαδενώματα 152.


Ο επιπολασμός του συνδρόμου ΜΕΝ-1 είναι περίπου 1 στα 20.000-40.000 άτομα. Η υποψία του συνδρόμου τίθεται σε ασθενείς με χαρακτηριστική ενδοκρινική παθολογία σε 2 από τα 3 χαρακτηριστικά όργανα (παραθυρεοειδείς αδένες, υπόφυση και πάγκρεας/12/λο) ή με μια χαρακτηριστική ενδοκρινική διαταραχή σε ένα από αυτά τα όργανα και σε ένα συγγενή 1
ου βαθμού με διεγνωσμένο σύνδρομο MEN-1 146.


Η ιστορία του συνδρόμου αρχίζει το 1903, έχουμε ήδη αναφερθεί στην ιστορία των NETs, αλλά το γονίδιο ΜΕΝ-1 που ευρίσκεται στο χρωμόσωμα 11q13 ανευρέθει το 1997, και κωδικοποιεί μια ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη, την menin
144, 153. Μέχρι σήμερα, έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 1,100 μοναδικές γενετικές μεταλλάξεις και περισσότερες από 200 σωματικών μεταλλάξεις στο ΜΕΝ-1 αλλά δεν φαίνεται να υπάρχει κάποια αναγνωρίσιμη γονοτυπική/φαινοτυπική σχέση μεταξύ γενετικών και σωματικών μεταλλάξεων στο ΜΕΝ-1 154.


Σωματικές μεταλλάξεις έχουν αναφερθεί επίσης σε σποραδικές μορφές νευροενδοκρινών όγκων με συχνότητα εμφάνισης 20-40% σε pNETs και σε NETs του πνεύμονα
28, 155. Κλινικά, μεταλλάξεις των γονιδίων ΜΕΝ-1 και DAXX/ATRX σε pNETs, φαίνεται να σχετίζονται με καλύτερη πρόγνωση, τουλάχιστον 10 ετών, ενώ ασθενείς χωρίς αυτές τις μεταλλάξεις συνήθως πεθαίνουν εντός 5 ετών από τη διάγνωση 28.


Ασθενείς με ΜΕΝ-1 έχουν μικρότερο προσδόκιμο ζωής από ό, τι ο γενικός πληθυσμός. Στις μέρες μας αυτό προκαλείται κυρίως από το κακόηθες δυναμικό των ΜΕΝ-1 σχετιζομένων NETs, με την εκτιμώμενη 20-ετή επιβίωση των ασθενών να είναι περίπου 64%
146. Αυτά τα GI-NETs απαντώνται στο 30-80% των ασθενών με MEN-1, είναι πολλαπλά και είναι η δεύτερη πιο συχνή κλινική εκδήλωση του MEN-1, και διαγιγνώσκονται μια δεκαετία νωρίτερα από τα σποραδικά GI-NETs 146. Περίπου τα 2/3 αυτών των όγκων είναι ενεργά, δηλαδή, λειτουργικά, με παραγωγή πεπτιδίων/ορμονών, οι οποίες προκαλούν ιδιαίτερα κλινικά σύνδρομα.


Ο ποιο συχνός λειτουργικός όγκος, γενικά στα pNETs, είναι το ινσουλίνωμα (15 %) αλλά το γαστρίνωμα αποτελεί πάνω από το 50% των λειτουργικών GI-NENs σε ασθενείς με ΜΕΝ-1
146. Η μεγάλη πλειοψηφία των πολλαπλών γαστρινωμάτων (> 90%) σε ασθενείς με ΜΕΝ-1 ανευρίσκεται στο δωδεκαδάκτυλο.


Σε ασθενείς με ΜΕΝ-1, οι όγκοι αυτοί μπορεί να εκδηλωθούν με τα τυπικά συμπτώματα του συνδρόμου Zollinger-Ellison πριν την ηλικία των 40, αλλά γενικά διαγιγνώσκονται αργά και δυστυχώς όταν αποκτήσουν μεταστάσεις
156, 157. Τα γαστρινώματα αντιπροσωπεύουν μία από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς με ΜΕΝ-1 και σχετίζονται με φτωχή πρόγνωση 157, 158.


Πολλαπλά ινσουλινώματα σε ασθενείς με ΜΕΝ-1 διαγιγνώσκονται συνήθως πριν από την ηλικία των 40, πολλές φορές μαζί με γαστρινώματα, ενώ τα σποραδικά ινσουλινώματα διαγιγνώσκονται πιο αργά
159. Έχουν αναφερθεί επίσης και γλυκαγονώματα σε ασθενείς με ΜΕΝ-1 146.


Τα NETs του θύμου αδένα απαντώνται σχεδόν αποκλειστικά σε άρρενες ασθενείς με ΜΕΝ-1. Ο επιπολασμός τους είναι 3-4% και η 10-ετής επιβίωση των ασθενών με τέτοιους όγκους είναι περίπου 25%. Τα NETs του πνεύμονα απαντώνται στο 20-25% των αρρένων ασθενών με ΜΕΝ-1 και έχουν καλύτερη 10-ετή επιβίωση από τα NETs του θύμου (> 70%)
160, 161.


Η θεραπεία των NETs και των λειτουργικών συνδρόμων τους, σε ασθενείς με MEN-1 δεν είναι ουσιαστικά διαφορετική από την θεραπεία τους σε ασθενείς με σποραδικά NETs και σύνδρομα. Ωστόσο, υπάρχει μια συνεχής συζήτηση αν θα πρέπει να χειρουργούνται οι ασθενείς με γαστρίνωμα σε ΜΕΝ-1
157, 162-164 με την δική μας προσέγγιση να περιγράφεται λεπτομερώς στο οικείο κεφάλαιο.


Γαστρικά NETs σε MEN-1 ασθενείς αναπτύσσονται σχεδόν αποκλειστικά επί παρουσίας του συνδρόμου Zollinger-Ellison
165, 166. Συνήθως είναι type 2 ECL-omas, ή γαστρικά καρκινοειδή με καλοήθη πορεία 167.


Ο περιοδικός έλεγχος για κλινικές εκδηλώσεις των NETs και μετέπειτα θεραπεία, σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ΜΕΝ-1 είναι απαραίτητος μια και έτσι μπορεί να προληφθούν επιπλοκές και να έχουμε μια πιο καλή πρόγνωση, και αυτό συνιστάται από τις οδηγίες ιδιαίτερα σε ασθενείς με pNETs, NETs του θύμου και του πνεύμονα
168, με τον περιοδικό αυτό έλεγχο να περιλαμβάνει ακτινολογικές και βιοχημικές εξετάσεις. Σύμφωνα με τις οδηγίες αυτές 168 γενετικές αναλύσεις για MEN-1 γενετικές μεταλλάξεις πρέπει να γίνονται σε ασθενείς με MEN-1 και τους, πολλές φορές ασυμπτωματικούς πρώτου βαθμού συγγενείς τους, από την ηλικία των 5 ετών 169.


Περισσότερα για το MEN-1 θα έχουμε στα οικεία ειδικά κεφάλαια.

Σύνδρομο Von Hippel-Lindau


Η νόσος von Hippel-Lindau disease (VHL), είναι και αυτή μια κληρονομική νόσος που κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα με υψηλή διεισδυτικότητα για καρκίνο
170, 171. Η συχνότητα εμφάνισης του συνδρόμου VHL είναι περίπου 1 σε 36.000 νεογνά 172 στις ΗΠΑ, και ο επιπολασμός της νόσου είναι περίπου 1/100.000 κατοίκους στις ΗΠΑ 170, 171.


Το σύνδρομο αυτό οφείλεται στην γενετική μετάλλαξη VHL, και χαρακτηρίζεται από σαφείς όγκους που επηρεάζουν πολλαπλά όργανα, όπως αιμαγγειοβλαστώματα του ΚΝΣ (κεντρικού νευρικού συστήματος) και του αμφιβληστροειδή, νεφρικά καρκινώματα (RCCs), φαιοχρωμοκυττώματα και αδενώματα του φλοιού των επινεφριδίων και άλλα όπως όγκοι του ενδολεμφικού σάκου, κυσταδενώματα της επιδιδυμίδας, νεφρικές κύστεις, pNETs και κύστεις του παγκρέατος
170, 173.


Το 1904, ο οφθαλμίατρος Eugen von Hippel πρώτος περιέγραψε τα αγγειώματα του αμφιβληστροειδούς
174 και ο Arvid Vilhelm Lindau περιέγραψε τα αιμαγγειώματα του ΚΝΣ το 1927 175.


NETs του ΓΕΣ δεν έχουν ακόμα περιγραφεί στο σύνδρομο
150 όμως οι αλλοιώσεις του παγκρέατος που συνδέονται με το σύνδρομο von Hippel-Lindau αναπτύσσονται στα 2/3 των ασθενών με το σύνδρομο, και είναι, διάφορα πολλαπλά pNENs κυρίως από διαυγή κύτταρα, ορώδη κυσταδενώματα και κυρίως καλοήθεις ορώδεις κύστεις (συνολικά για τα δυο τελευταία > 50% και που είναι φυσικά καλοήθεις βλάβες) 150, 152. Η διαφορική διάγνωση των pNENs από διαυγή κύτταρα περιλαμβάνει μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, στους ασθενείς με σύνδρομο von Hippel-Lindau 152.


Το σύνδρομο VHL μπορεί να χωριστεί σε δύο υποομάδες: τύπου 1 και τύπου 2, με διαφορετικό και συγκεκριμένο φαινότυπο η κάθε μία. Ασθενείς με τύπο 1 VHL δεν αναπτύσσουν φαιοχρωμοκυττώματα, ενώ οι τύπου 2 διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την ανάπτυξη φαιοχρωμοκυττωμάτων. Ο τύπος 2 VHL διαιρείται περαιτέρω σε τύπο 2Α, 2Β και 2C. Ασθενείς με τον τύπο 2Α VHL έχουν χαμηλό κίνδυνο για νεφροκυτταρικό καρκίνωμα εκ διαυγών κυττάρων σε αντίθεση με τον τύπο 2B VHL. Οι ασθενείς τύπου 2C VHL αναπτύσσουν μόνο φαιοχρωμοκυττώματα
172, 176.


Οι ασθενείς που πάσχουν από VHL, έχουν στο 60% αυτών συμμετοχή του παγκρέατος με απλές κύστεις κατά πλειοψηφία αλλά και ορώδη κυσταδενώματα και NETs στο 15%
177, 178. Μελέτες δείχνουν επίσης ότι τα NET του παγκρέατος είναι ως επί το πλείστον μη λειτουργικά στην VHL 179.


Στην VHL τα NETs του παγκρέατος διακρίνονται από αυτά σε ΜΕΝ-1 διότι δεν ανευρίσκονται 12/λικοί όγκοι, είναι συνήθως μη λειτουργικά, και συχνά εμφανίζονται κυστικά αδενώματα γύρω από το NET του παγκρέατος.


Τα pNETs που σχετίζονται με την νόσο VHL έχουν μια μεταβλητή φυσική ιστορία, που απαιτείται παρακολούθηση δια βίου με απεικονιστικές εξετάσεις, αλλά είναι λιγότερο επιθετικά νεοπλάσματα από τα σποραδικά pNETs. Σύμφωνα με τις οδηγίες παρακολούθησης των ασθενών με pNETs σε VHL
180, 181 οι ασθενείς με pNETs ≤1 cm πρέπει να παρακολουθούνται με ΑΤ ή MRI κάθε 12 μήνες, όταν είναι ≥3 cm και ≥2 cm στο σώμα του παγκρέατος ή στην κεφαλή αυτού αντίστοιχα, ή όταν αναπτύσσονται γρήγορα (doubling time <500 days) πρέπει να εξαιρούνται, όπως φυσικά πρέπει να εξαιρούνται και όσα δείχνουν διηθητικά η μεταστατικά στοιχεία.


Το γονίδιο VHL είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 3p 25-26 και έχει περιγραφεί πλήρως η διαδικασία απορρύθμισης του
172, 173, 176. Γενετικές μεταλλάξεις του γονιδίου της VHL μπορούν σήμερα να ανιχνευθούν σχεδόν σε όλες τις VHL οικογένειες και φυσικά και για προσυμπτωματική διάγνωση 172.


Η νοσηρότητα και θνησιμότητα των ασθενών με νόσο VHL είναι συνήθως αποτέλεσμα των όγκων του ΚΝΣ ή από τα RCCs, που παρατηρούνται σε 60-80% και 24-45% των ασθενών, αντίστοιχα
170 170, 182. Επίσης οι παγκρεατικές βλάβες που συνδέονται με VHL μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική νοσηρότητα, εκτός εάν οι ασθενείς παρακολουθούνται και θεραπεύονται σωστά για να αποφευχθεί η θανατηφόρος μεταστατική νόσος 181.

Η Νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF-1)


Η NF-1 είναι και αυτή μια κληρονομική νόσος που κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα και ανήκει στις νευροϊνωματώσεις που διακρίνονται σε τρεις, κυρίως, τύπους: Νευροϊνωμάτωση τύπου Ι (NF1) ή νόσος von Recklinghausen, Νευροϊνωμάτωση τύπου ΙΙ (NF2) και Σβανωμάτωση.


Η διαταραχή πρώτα χαρακτηρίστηκε από τον Daniel Friedrich von Recklinghausen το 1882
183. Ο επιπολασμός της NF-1 είναι περίπου 1/3.000 άτομα. Περίπου το 40% από τα περιλυκηθικά σωματοστατινώματα συνδέονται με NF-1 184.


Η νόσος χαρακτηρίζεται από δερματικές κηλίδες Café au lait, νευροϊνώματα, γλοιώματα του οπτικού νεύρου, και κακοήθεις όγκους της θήκης (έλυτρα) των περιφερικών νεύρων, μασχαλιαίες και βουβωνικές φακίδες, αιματώματα της ίριδος (οζίδια Lisch), σκελετικές ανωμαλίες, φαιοχρωμοκυττώματα και παραγαγγλιώματα και αρκετές άλλες διαταραχές
150, 185. Περιστασιακά ανακαλύπτονται NETs του δωδεκαδακτύλου ή της αμπούλας του Vater και σπάνια pNENs που παράγουν σωματοστατίνη με χαρακτηριστικό αδενικό πρότυπο ανάπτυξης και ψαμμώματα (psammoma bodies) 59, 184.


Το γονίδιο της NF-1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17q11.2 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη neurofibromin, η οποία αναστέλλει το μονοπάτι της ενδοκυτταρικής phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K-AKT-mTOR), που είναι σημαντική στην απόπτωση. Η απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου NF-1 οδηγεί σε mTOR upregulation και ανάπτυξη του όγκου
186, 187.

Η Οζώδης σκλήρυνση (Tuberous sclerosis)


Η οζώδης σκλήρυνση (TSC) είναι μια γενετική διαταραχή που κληρονομείται με αυτοσωματικό κυρίαρχο χαρακτήρα και επηρεάζει την κυτταρική διαφοροποίηση, τον πολλαπλασιασμό και την μετανάστευση των κυττάρων, νωρίς στην ανάπτυξη του ανθρώπου, με αποτέλεσμα ποικιλία αμαρτωδών βλαβών που ενδέχεται να επηρεάσουν ουσιαστικά κάθε σύστημα και όργανο του σώματος.


Η νόσος χαρακτηρίζεται από αρματώματα σε διάφορα όργανα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, της καρδιάς, του δέρματος, στα μάτια, στους νεφρούς, τους πνεύμονες, και το ήπαρ. Οι χαρακτηριστικοί κόνδυλοι στον εγκέφαλο (φλοιώδη αμαρτώματα) αυτής της διαταραχής περιεγράφηκαν πρώτα από τον Désiré-Magloire Bourneville το 1880, παίρνοντας και το επωνύμιο «νόσος του Bourneville»
188 (Εικ. 54).


Ο επιπολασμός της TSC είναι περίπου 10-16/100.000 ζώντων νεογνών. Η TSC προκαλείται από μεταλλάξεις που αδρανοποιούν οποιοδήποτε από τα δύο γονίδια TSC1 (βρίσκεται στον 9q34 χρωμόσωμα και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη hamartin) ή TSC2 (βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16p13.3 και κωδικοποιεί την tuberin). Οι μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 και TSC2 έχουν ως αποτέλεσμα μια διαταραχή της λειτουργίας του συμπλέγματος hamartin-tuberin, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την διέγερση του μονοπατιού PI3K-AKT-mTOR
186, 189.


Τα pNETs, ως επί το πλείστον ινσουλινώματα ή μη λειτουργικοί όγκοι φαίνεται να είναι πιο συχνά σε ασθενείς με TSC από ό, τι στο γενικό πληθυσμό
107, 190. Τα pNENs στην νόσο αυτήν εκφράζουν κυρίως ινσουλίνη και σωματοστατίνη. Ωστόσο, είναι ακόμα ασαφές κατά πόσον τα pNETs αυτά, πρέπει να θεωρηθούν ως ένα χαρακτηριστικό της TSC. Οι τρέχουσες κλινικές συστάσεις για την TSC δεν περιλαμβάνουν έλεγχο ρουτίνας για pNETs 156, 191, 192.

Άλλα σύνδρομα


Υπάρχουν αναφορές για pNETs που συμβαίνουν και σε άλλα γενετικά σύνδρομα εκτός από αυτά που συζητήθηκαν πιο πάνω. Δεδομένου όμως ότι τα pNETs εμφανίζονται κυρίως σποραδικά, είναι δύσκολο να καθοριστεί κατά πόσον υπάρχει αιτιώδης σύνδεσμος, ή απλή αληθινή συνύπαρξη μεταξύ των δύο νόσων (γενετικό σύνδρομο και pNET). Παράδειγμα είναι ασθενείς με παραγαγλίωμα που οφείλεται σε μετάλλαξη της SDHD και pNET
193-196.

 

 

joomplu:1843

Εικόνα 53: Κληρονομικά σύνδρομα με GI-NENs (βασικά κυρίως έχουν pNENs), επάνω. Από 107. Κληρονομικά σύνδρομα με άλλα NETs, κάτω. Από 146.

 

 

joomplu:1844

Εικόνα 54: Εικόνα ασθενούς με tuberous sclerosis που αναδεικνύει τα αγγειοϊνώματα του προσώπου (angiofibromas ή adenoma sebaceum) με χαρακτηριστική κατανομή πεταλούδας.

Βιοδείκτες στα NETs


Ο γαστρεντερικός σωλήνας συμπεριλαμβανομένου του παγκρέατος είναι το μεγαλύτερο ενδοκρινές όργανο του σώματος με τουλάχιστον 15-16 διαφορετικούς τύπους νευροενδοκρινικών κυττάρων να έχουν μέχρι σήμερα προσδιοριστεί, και κάθε ένα από αυτά έχει συγκεκριμένα ορμονικά προϊόντα και ρυθμιστικές λειτουργείες
197. Σήμερα αναγνωρίζουμε πάνω από 30 γονίδια που εκφράζουν έντερο-πεπτιδικές ορμόνες με περισσότερο από 100 βιοενεργά πεπτίδια, με τα κύτταρα αυτά να εκφράζονται μέσω όλων των γνωστών ρυθμιστικών μηχανισμών (ενδοκρινείς, παρακρινείς, νευροενδοκρινικούς και αυτοκρινικούς) 197. Το κυτταρόπλασμα των νευροενδοκρινών κυττάρων καταλαμβάνεται από ένα μεγάλο αριθμό εκκριτικών κοκκίων με διάφορες πυκνότητες ηλεκτρονίων, και άλλοτε άλλο μέγεθος και σχήμα. Τα κοκκία αυτά είναι ο χώρος αποθήκευσης των εκκριτικών προϊόντων των κυττάρων αυτών (σεροτονίνη, χρωμογρανίνη Α, κλπ.). Κατόπιν συγκεκριμένης διέγερσης, οι κόκκοι μετατοπίζονται στην κυτταρική μεμβράνη και το περιεχόμενό τους, απελευθερώνεται με εξωκύττωση 197 (Εικ. 16).


Πεπτιδικές προ-ορμόνες συντίθεται στο ακατέργαστο ενδοπλασματικό δίκτυο (RER), μαζί με χρωμογρανίνη Α (CgA) και άλλες κοκκιώδεις πρωτεΐνες. Οι χρωμογρανίνες χρησιμεύουν ως υπόστρωμα για πρωτεολυτικά ένζυμα και τα προϊόντα που παράγονται στη συνέχεια μεταφέρονται στο σωμάτιο Golgi και συσκευάζονται σε εκκριτικούς κόκκους (μεγάλα κοκκία με πυκνό κέντρο). Οι αμίνες μπορεί να αποθηκεύονται στα μικρά συναπτικά κυστίδια
198-200. Τα προϊόντα αυτά με την κατάλληλη διέγερση απελευθερούνται στο ορό, και η παρουσία τους ορό μπορεί να αξιοποιηθεί διαγνωστικά ως καρκινικοί δείκτες για νευροενδοκρινικούς όγκους. Οι δείκτες αυτοί ταξινομούνται σε γενικούς και ειδικούς δείκτες που καθορίζονται, ανάλογα με τον τύπο κυττάρων που εμπλέκονται 53, 197.

Γενικοί βιοδείκτες ορού.


Στα NETs, οι γενικοί βιοδείκτες είναι οι:

  1. Χρωμογρανίνες (CgA, CgB, pancreastatin) με υψηλή ειδικότητα (specificity)

  2. neuron specific enolase (NSE), παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (PP), neurokinin, neurotensin με μέση ειδικότητα

  3. HCG-α, HCG-β με χαμηλή ειδικότητα

και αποτελούν γενικούς δείκτες για τη διάγνωση και παρακολούθηση των ασθενών με NETs

Οι γρανίνες είναι μια ολόκληρη οικογένεια από γλυκοπρωτεΐνες, από τις οποίες οι σπουδαιότερες είναι οι CgA και CgB με μέγεθος 27–100 kD :

  1. Chromogranin A (CgA)

  2. Chromogranin B (CgB)

  3. Secretogranin II (CgC)

  4. Secretogranin III (1B1075)

  5. Secretogranin IV (HISL-19)

  6. Secretogranin V (7B2)

  7. Secretogranin VI (NESP55)


Όλες οι γρανίνες είναι κύρια συστατικά του διαλυτού πυρήνα των εκκριτικών κοκκίων των ΝΕ κυττάρων εκκρίνονται από αυτά τα κύτταρα με φυσιολογικό τρόπο όπως έχουμε ήδη πει μαζί με ορμόνες και άλλα πεπτίδια.

Χρωμογρανίνη Α (CgA)


Η ακριβής λειτουργία της CgA παραμένει άγνωστη, αλλά πιστεύεται ότι εμπλέκεται στην συσκευασία και επεξεργασία προ-νευροπεπτιδίων και προ-πεπτιδικών ορμονών, μπορεί δε να παίζει κάποιο ρόλο στην οργάνωση του εκκριτικού κοκκίου. Η CgA έχει ποικίλες φυσιολογικές αλληλεπιδράσεις που δεν θα ήταν σκόπιμο να αναφέρουμε εδώ (υπάρχουν χιλιάδες δημοσιεύσεις για τις γρανίνες και ειδικά για την CgA)
201.


Τα NETs συνήθως παρουσιάζονται με αυξημένα επίπεδα ορού CgA και μερικές φορές στην CgB. Τα υψηλότερα επίπεδα CgA έχουν βρεθεί σε ασθενείς με μεταστατικά si-NENs και επίσης κάποια pNETs. Η εκκριτική δραστηριότητα και το μέγεθος του όγκου αντικατοπτρίζουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα CgA. Η ευαισθησία και η ειδικότητα ποικίλλουν μεταξύ 60-100% και 70-100%, αντίστοιχα, για διαφορετικούς τύπους NETs, με τις υψηλότερες τιμές να τις έχουν τα si-NENs
201-203. Η CgA έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τα si-NENs, επειδή συσχετίζει όχι μόνο με το μέγεθος του όγκου, αλλά και με τη βιολογική δραστηριότητα αυτού (Εικ. 55).


Τα περισσότερα λειτουργικά και μη λειτουργικά NETs παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα κυκλοφορούσης CgA. Έχει επίσης παρατηρηθεί ότι η CgA είναι πιο συχνά αυξημένη σε καλά διαφοροποιημένους όγκους (G1, G2), σε σύγκριση με φτωχά διαφοροποιημένους όγκους, υποδεικνύοντας μια απώλεια έκφρασης της CgA σε κακά διαφοροποιημένα νευροενδοκρινικά καρκινώματα
204 (Εικ. 56).


Η αποτελεσματική θεραπεία συνδέεται συχνά με μείωση στις τιμές της CgA και η εν συνεχεία αύξηση των τιμών της CgA συσχετίζεται με την υποτροπή της νόσου
50, 205, 206. Ωστόσο, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με SSAs, δεν υπάρχει καμία συσχέτιση μεταξύ των κυκλοφορούντων επιπέδων CgA και της μάζα όγκου 70, 201. Ο λόγος για αυτό είναι ότι τα ανάλογα της σωματοστατίνης (SSAs) είναι σε θέση να μπλοκάρουν την παραγωγή και την απελευθέρωση του CgA, παράλληλα με την αντιπολλαπλασιαστική τους δράση. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι πρώιμη απάντηση στις τιμές της CgA μπορεί να υποδεικνύουν μια ανάλογη αντικαρκινική δράση και στην θεραπεία με στοχευμένους παράγοντες όπως το everolimus (mTOR αναστολέας) 207, 208.


Αυξημένα επίπεδα CgA μπορεί επίσης να έχουμε σε φυσιολογικά άτομα και σε ασθενείς με άλλους όγκους (non-NETs), παρά το γεγονός ότι τα επίπεδα είναι συνήθως μικρότερα από ότι σε ασθενείς με NETs. Τα επίπεδα έκκρισης της CgA διαφέρουν σε καθημερινή βάση και στα υγιή άτομα καθώς και σε άτομα με NETs. Η μέση ημερήσια διακύμανση των τιμών της CgA είναι περίπου 25%. Η πρόσληψη τροφής μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της CgA, ως εκ τούτου η CgA πρέπει να υπολογίζεται με νήστεις τους ασθενείς για να εξασφαλίσουμε την τυποποίηση των αποτελεσμάτων
209, 210. Έχει αναφερθεί ότι οι καρδιακές παθήσεις και μακροπρόθεσμη άσκηση, καθώς και η ακραία σωματική καταπόνηση μπορεί να αυξήσουν τις τιμές της CgA.


Αυξημένες τιμές CgA στο ορό μπορεί να έχουμε και σε άλλες κακοήθειες όπως π.χ., του παχέος εντέρου, των πνευμόνων, του μαστού, του ήπατος και του προστάτη
201, 211. Άλλα νοσήματα με υψηλές τιμές CgA είναι η νεφρική ανεπάρκεια 212,η νόσος του Πάρκινσον, η υπέρταση χωρίς θεραπεία και η εγκυμοσύνη 213, η θεραπεία με στεροειδή ή περίσσεια γλυκοκορτικοειδών 214 και η χρόνια ατροφική γαστρίτιδα (τύπου Α) και φυσικά η θεραπεία με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) 215. Επίσης νοσήματα του ήπατος, οι φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου, και ο υπερπαραθυρεοειδισμός 216.


Στην νεφρική ανεπάρκεια, η CgA αυξάνει λόγω μειωμένης κάθαρσης, και στην αυτοάνοση χρόνια ατροφική γαστρίτιδα, τα αυξημένα κυκλοφορούντα επίπεδα CgA προκαλούνται από την χρόνια υπεργαστριναιμία που προκαλεί και διέγερση των ECL κυττάρων που πολλαπλασιάζονται και εκκρίνουν CgA.


Μια σημαντική αιτία για αυξημένα επίπεδα CgA σε ασθενείς που
δεν έχουν NETs είναι η διαδεδομένη χρήση των PPIs και άλλων ανάλογων φαρμάκων. Η εξομάλυνση των επιπέδων της CgA παρουσιάζεται από απόσυρση των PPIs σε 1-2 εβδομάδες 217.


Γενικά, οι μετρήσεις του πλάσματος ή ορού της CgA είναι ένα πολύτιμο εργαλείο τόσο για την διάγνωση όσο και για την παρακολούθηση των ασθενών με NETs
201, 218. Όμως σύμφωνα με μερικούς μελετητές η CgA είναι δεν είναι ούτε αξιόπιστος ούτε ισχυρός βιοδείκτης. Ως ένας μονοαναλύτης περιορίζεται από κακές μετρήσεις και έχει περιορισμένη αξία πρόβλεψης. Η σημασία της CgA στα NETs μειώνεται καθώς εξελίσσονται άλλες αναλυτικές προσεγγίσεις, όπως ιδιαίτερα οι μεταγραφικές πολυαναλύσεις ή άλλες στρατηγικές που θα δούμε πιο κάτω που εξελίσσονται για να την εκτοπίσουν 219-226.

 

 

joomplu:1845

Εικόνα 55: Τα επίπεδα της Chromogranin CgA σε 301 ασθενείς με si-NENs σε σχέση με το φορτίο της νόσου. Από 227.

 

 

joomplu:1846

Εικόνα 56: Τα επίπεδα της Chromogranin A σε ασθενείς με NETs με διαφορετικά grades (G1/G2 vs G3 NECs) όπου είναι σαφές ότι οι G1/G2 όγκοι έχουν υψηλότερα επίπεδα από τα G3 NECs (LCNEC, SCNEC). Από 201

Χρωμογρανίνη B (CgB)


Η Χρωμογρανίνη B (CgB) είναι το δεύτερο πιο άφθονο μέλος της οικογένειας της χρωμογρανίνης. Στα NETs που δεν ανιχνεύεται η CgA, μπορεί να αυξηθεί η CgB
219. Τέτοιοι ασθενείς είναι αυτοί με ΜΕΝ-1 και με NETs του 12/λου ή του ορθού. Επίσης είναι ένας μείζων δείκτης του μυελού των επινεφριδίων και ίσως ο πιο ευαίσθητος δείκτης του φαιοχρωμοκυττώματος 201.

Παγκρεαστατίνη (Pancreastatin)


Η παγκρεαστατίνη είναι άλλο ένα μέλος των γρανινών. Η CgA τεμαχίζεται από μια ενδοπρωτεάση, μια προ-ορμονική κονβερτάση 1 (PC1), σε μικρά πεπτίδια όπως pancreastatin (PST) που είναι ένα πεπτίδιο 49 αμινοξέων, το οποίο αναστέλλει την έκκριση της ινσουλίνης, την απελευθέρωση της σωματοστατίνης, την έκκρισης της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος και την έκκριση γαστρικού οξέος
228, 229.


Η PST (που είναι ένα τμήμα της CgA) έχει βρεθεί να αυξάνεται σημαντικά σε ασθενείς με μεταστατικά NETs στο ήπαρ, και οι συγκεντρώσεις της είναι ανάλογες προς τον αριθμό των ηπατικών μεταστάσεων
230, 231.Η PST δεν είναι αυξημένη σε ασθενείς με γαστρική αχλωρυδρία ή υποχλωρυδρία, και μπορεί να είναι ένας πολύ πρώιμος βιοδείκτες μεταστάσεων στο ήπαρ ακόμα και όταν η CgA είναι φυσιολογική 232.


Πρόσφατα έχει προταθεί ότι οι αναλύσεις της έκφρασης του γονιδίου της CgA μπορεί να εξεταστεί με QRT PCR. Η μέθοδος, έχει γίνει σε καρκινικούς ιστούς με μεγαλύτερη ευαισθησία από ό, τι σε ανάλογες αναλύσεις στο αίμα, ωστόσο, εξακολουθούν να μην υπάρχουν πολλά δεδομένα
233, 234.

Παγκρεατικό Πολυπεπτίδιο (ΠΠ, Pancreatic Polypeptide)


Το ΠΠ (PP), ένα πεπτίδιο 36-αμινοοξεων, είναι ένας άλλος γενικός βιοδείκτης που εκκρίνεται από τα PP κύτταρα, τα οποία βρίσκονται στο βλεννογόνο του εντέρου και του παγκρέατος ειδικά στην αγκιστροειδή απόφυση του, που είναι ιδιαίτερα πλούσια σε PP κύτταρα
59. Άλλα μέλη της ίδιας οικογένειας είναι το πεπτίδιο τυροσίνη-τυροσίνη (PYY) και το νευροπεπτίδιο Υ (NPY).


Η απελευθέρωση του PP προκαλείται από τα γεύματα, ιδιαίτερα τα πρωτεϊνούχα
230. Έχει βρεθεί να είναι αυξημένο σε GI-NENs, με ευαισθησία περίπου 50-80% 202. Ωστόσο, υπάρχουν πολλές κλινικές καταστάσεις όπου σημειώνονται ψευδώς αυξημένα επίπεδα, όπως η διάρροια, η κατάχρηση καθαρτικών, η μεγάλη ηλικία, φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου και η χρόνια νεφρική νόσος 202, 235. Ένας συνδυασμός CgA και PP είναι πολύ χρήσιμος σε ασθενείς με μη-λειτουργικά pNETs, με ευαισθησία 95% περίπου. Ένα ειδικό διεγερτικό γεύμα (test) είναι ιδιαιτέρως χρήσιμο σε ασθενείς με ΜΕΝ-1 και εντοπίζει σχετικά πρώιμα pNETs 201.

Neuron-Specific Enolase (NSE)


H NSE είναι το νευρωνικό ισομερές του γλυκολυτικού ενζύμου 2-phospho-d-glycerate hydroxylase ή ενολάση. Το ισομερές αυτό είναι παρών στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων και νευροενδοκρινών κυττάρων και μπορεί να χρησιμεύσει ως δείκτης των NETs . Η NSE είναι υψηλή σε ασθενείς με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, αλλά έχει επίσης βρεθεί να είναι αυξημένη στο 30-50% των ασθενών με si-NETs, σε μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς, σε pNETs και φαιοχρωμοκυττώματα
232, 236.


Σε ασθενείς με φτωχά διαφοροποιημένα NETs, η NSE μπορεί να είναι αυξημένη παρά την φυσιολογική CgA. Η NSE συσχετίζεται επίσης με το μέγεθος του όγκου, αν και η ειδικότητα της είναι χαμηλότερη από εκείνη της CgA
236. Ο συνδυασμός CgA και NSE έχει μεγαλύτερη ευαισθησία από ό, τι κάθε παράμετρος ξεχωριστά 201-203. Πρόσφατα βρέθηκε ότι η έγκαιρη απόκριση στα επίπεδα της NSE συσχετίζεται με θεραπευτική απόκριση στο everolimus 208.

Χοριακή Γοναδοτροπίνη (Human Chorionic Gonadotropin, HCG)


Η HCG, μια γλυκοπρωτεϊνική ορμόνη που αποτελείται από άλφα και βήτα υπομονάδες, μπορεί να παραχθεί έκτοπα σε νεοπλάσματα συμπεριλαμβανομένων των NETs. Ειδικότερα, οι HCG άλφα και βήτα υπομονάδες έχουν βρεθεί να αυξηθεί σε ασθενείς με pNETs
237, 238.

Άλλοι γενικοί βιοδείκτες


Άλλοι βιοδείκτες που θα μπορούσαν να αναδειχθούν καλυτέρα στο μέλλον είναι η Pro-gastrin-releasing peptide (Pro-GRP) για τον μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και για τα G3 NETs
236, 239 και τα cytokeratin fragments (CKfr) 236, 240, 241 αλλά οι μελέτες είναι ακόμα πολύ λίγες.

Ειδικοί βιοδείκτες


Εκτός από τους γενικούς δείκτες, υπάρχουν οι ειδικοί βιοδείκτες για διάφορα λειτουργικά NETs (Εικ. 57). Για τον κάθε δείκτη από αυτούς θα αναφερθούμε ειδικά στα οικεία κεφάλαια των ειδικών NETs, όπου χρειάζεται κάποια αναφορά.

 

 

joomplu:1847

Εικόνα 57: Ειδικοί βιοδείκτες για διάφορα NETs. Από 201.

Νεότεροι βιοδείκτες στα NETs

Τα MicroRNAs στα NETs


Τα microRNAs (miRNAs) είναι μια κατηγορία φυσικά απαντόμενων μικρών μορίων RNA που δεν έχουν ρόλο κωδικοποίησης (non-coding). Τα ώριμα microRNAs αποτελούνται από 19–25 νουκλεοτίδια και προέρχονται από πρόδρομα μόρια 17-100 νουκλεοτιδίων. Μέχρι και το 50% των ανθρώπινων microRNAs, είναι εντοπισμένα σε εύθραυστες χρωμοσωμιακές περιοχές, οι οποίες ενδέχεται να παρουσιάζουν ενίσχυση διαγραφών DNA ή μετατοπίσεις, κατά την ανάπτυξη του όγκου, και συχνά η έκφραση τους απορυθμίζεται στον καρκίνο. Ως εκ τούτου, τα microRNAs έχουν σημαντικούς ρόλους στην απορρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης στον καρκίνο.


Σήμερα, μελέτες για διάφορες μορφές καρκίνου συμπαγών οργάνων (π.χ., ωοθηκών, πνεύμονα, μαστού και του παχέος εντέρου) αναφέρουν, ότι τα microRNAs εμπλέκονται στη ρύθμιση διάφορων κυτταρικών διεργασιών, όπως η απόπτωση, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων, σε επιθηλιακές προς μεσεγχυματικές μεταβάσεις και μεταστάσεις. Στο αίμα τα microRNAs φαίνεται να είναι πολύ σταθερά, επειδή τα περισσότερα από αυτά περιλαμβάνονται σε αποπτωτικά σωμάτια, μίκρο-φυσαλίδες ή εξωζώνες και ανθίστανται σε γνωστούς microRNA παράγοντες υποβάθμισης
242-244.


Σε μια σχετικά πρόσφατη μελέτη περιεγράφηκε πολύ καλά το προφίλ των microRNAs στα καλά διαφοροποιημένα si-NETs
245, με μερικά να έχουν απορρύθμιση, άλλα προς τα πάνω και άλλα προς τα κάτω.


Μελλοντικές μελέτες θα φωτίσουν περαιτέρω την πιθανή αξία των microRNAs ως διαγνωστικά και θεραπευτικά εργαλεία και ήδη φαίνεται ότι ο ρόλος των microRNAs θα αναδειχθεί στο μέλλον ως πολύ κεντρικός στην διάγνωση και την εκτίμηση της πρόγνωσης των NETs
225, 242-244, 246-249.

Κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (Circulating Tumor Cells, CTCs, liquid biopsy)


Οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις επέτρεψαν την αρίθμηση και τον χαρακτηρισμό κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων με διαφορετικές μεθόδους. Τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (CTCs) έχουν προσελκύσει το ενδιαφέρον ως βιοδείκτες των μεταστάσεων του καρκίνου, αλλά μόνο πρόσφατα έχουν αναπτυχθεί αξιόπιστες μέθοδοι ανίχνευσης αυτών
250, 251 όπως π.χ., η CellSearch® platform. Τα CTCs μπορεί να θεωρηθούν ως μια υγρή βιοψία (liquid biopsy) από το αίμα, και μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε παθολογοανατομικές και μοριακές αναλύσεις 252 (Εικ. 58). Ιδανικά τα CTCs μπορεί να αντικαταστήσουν τις βιοψίες μεταστατικών βλαβών με σκοπό την πρόβλεψη και την παρακολούθηση των θεραπευτικών ανταποκρίσεων και υποτροπής του όγκου. Επίσης τα CTCs μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως οδηγός θεραπευτικών πρωτοκόλλων και να χρησιμεύσουν ως στόχοι φαρμάκων.


Πολλές μελέτες έχουν αναδείξει, ότι σε διαφόρους καρκίνους όπως στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού, του παχέος εντέρου και του προστάτη, η μέθοδος μπορεί να γίνει ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης της επιβίωσης
253, 254. Ανάλογες μελέτες έγιναν και σε NETs και έδειξαν ότι 14% των GI-NETs (midgut) και το 21% των pNETs έχουν CTCs στο αίμα και η απουσία CTCs σχετίζεται έντονα με σταθερή νόσο 255. Υπήρχε σε μια μελέτη μια μέτρια συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων CTC και 5-hydroxyindolacetic acid στα ούρα και μεταξύ των επιπέδων CTC και του φορτίου των ηπατικών μεταστάσεων. Η ανίχνευση και οι μετρήσεις των CTCs φαίνεται ότι πρέπει να διερευνηθούν περαιτέρω 247, 251, 256.

 

 

joomplu:1848

Εικόνα 58: Οι μεταστάσεις μέσω των CTCs. Η μεταστατική διεργασία χωρίζεται σε 2 φάσεις με πολλά βήματα. 1. Η φάση της προ-αποίκισης (pre-colonization) που συνιστάται σε διαπύδηση των καρκινικών κυττάρων από τον όγκο, στην κυκλοφορία. 2. Η φάση της αποίκησης, από τα CTCs που κυκλοφορούν στο αίμα. Τα καρκινικά κύτταρα εντός του πρωτοπαθούς όγκου υποβάλλονται σε μια διαδικασία μετάβασης από επιθηλιακά σε μεσεγχυματικά (EMT) και έτσι αποκτούν διηθητική ικανότητα, και εν συνεχεία περνούν στα αγγεία του όγκου με την μορφή των CTCs, αποκτώντας έτσι την δυνατότητα να επιβιώσουν εντός της κυκλοφορίας και να ξεφύγουν της έμφυτης ανοσολογικής άμυνας και των άλλων αμυντικών μηχανισμών του ανθρωπίνου σώματος. Έτσι τα CTCs αποκτούν νέο σπίτι, όπου και διατηρούν τις ικανότητες τους να επιβιώσουν διατηρώντας την ικανότητα τους για νέα ογκογένεση. Τα κύτταρα αυτά μπαίνουν σε μια λανθάνουσα φάση που μπορεί να κρατήσει από μήνες μέχρι χρόνια προσαρμοζόμενα στο νέο μίκρο-περιβάλλον. Όταν αυτή η λανθάνουσα κατάσταση τελειώσει, τα κύτταρα αυτά αναπτύσσονται ξανά καταλαμβάνοντας τους τοπικούς ιστούς, και ξαναμπαίνουν σε μια φάση προ-αποίκησης και εν συνεχεία αποίκησης 251.

Προγνωστικοί και προβλεπτικοί δείκτες στα GI-NENs


Η πρόγνωση των NETs συσχετίζεται με την θέση τους, την λειτουργική τους κατάσταση, την διαφοροποίηση τους και το στάδιο της νόσου (είναι πολύ καλύτερη στα αρχικά στάδια).


Ενώ πολλές θεραπευτικές εξελίξεις υπάρχουν στα GI-NENs
52, η συνολική 5-ετής επιβίωση για όλα τα στάδια είναι μόνο περίπου 61% 49, και πολλοί ασθενείς με μεταστατική νόσο τελικά υποκύπτουν στην νόσο. Σε προχωρημένο στάδιο, η πρόγνωση είναι κακή. Ωστόσο, η συνολική επιβίωση στα καλά διαφοροποιημένα και εντοπισμένα NETs είναι πολύ καλύτερη. Τα καλύτερα ποσοστά επιβίωσης παρατηρούνται σε ασθενείς με NETs του ορθού και της σκωληκοειδούς απόφυσης. Τα ποσοστά 5-ετους επιβίωσης αυτών των όγκων είναι εξαιρετικά (> 90%) 257. Σε αντίθεση με άλλους όγκους συμπαγών οργάνων, στα NETs, η κύρια τοποθεσία προέλευσης φαίνεται να επηρεάζει την πρόγνωση, με τα GI-NENs του παχέος εντέρου, του στομάχου και του ήπατος να έχουν την χειρότερη συνολική επιβίωση όταν δώσουν μεταστάσεις 48.


Οι νευροενδοκρινείς όγκοι είναι εξαιρετικά ετερογενείς κακοήθειες. Ακόμη και μεταστατικά NETs από την ίδια πρωτοπαθή τοποθεσία έχουν ανομοιογενή κλινική εικόνα, επιθετικότητα και πρόγνωση. Για παράδειγμα, ασθενείς με G1 midgut NETs έχουν διάμεση επιβίωση 16,6 ετών, σε σύγκριση με 1,1 έτη για τα G3 midgut NETs
258. Σε μια άλλη μελέτη, ασθενείς με NETs που έχουν θετικό FDG PET είχαν μια διάμεση επιβίωση 1,2 έτη, σε σύγκριση με τα 10 έτη για εκείνους που έχουν αρνητική FDG PET, υποδεικνύοντας ότι η θετικότητα στο FDG PET αναδεικνύει ασθενείς με επιθετική κλινική συμπεριφορά και ένα υψηλό ποσοστό πολλαπλασιαστικής δραστηριότητας 259.


Αυτή η ετερογένεια είναι μια σημαντική κλινική πρόκληση, μια και οι ασθενείς μπορεί να μένουν με την λανθασμένη αντίληψη ότι τα NETs είναι καλοήθεις όγκοι, όταν έχουν επιθετική νόσο, ή να έχουν αδικαιολόγητα απαισιόδοξη προοπτική, όταν έχουν έναν G1 όγκο και η επιβίωση τους προβλέπεται να είναι εξαιρετική. Εκτός από τις προγνωστικές επιπτώσεις, αυτή η ετερογένεια καθιστά δύσκολη τη βελτιστοποίηση της θεραπείας στα NETs, όπως καθιστά δύσκολη την διεξαγωγή αξιόπιστων κλινικών δοκιμών.


Οι πρόσφατες μελέτες επικεντρώνονται έτσι στον διαχωρισμό των NETs σε υποομάδες π.χ., si-NENs, pNENs κλπ. έτσι ώστε να μπορέσουμε να εξαγάγουμε πιο αξιόπιστα αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες. Αυτή η κλινική ανάγκη, έχει οδηγήσει σε αναζήτηση αξιόπιστων, οικονομικά προσιτών και επαναλήψιμων βιοδεικτών, που θα μας βοηθήσουν στην πρόγνωση και την πρόβλεψη ανταπόκρισης στη θεραπεία. Εάν εντοπιστούν αυτοί οι βιοδείκτες θα επιτρέψουν την χορήγηση της σωστής θεραπείας, στον σωστό ασθενή, στο κατάλληλο χρόνο, αποφεύγοντας περιττές παρενέργειες από τη θεραπεία αλλά και τη χορήγηση αποτελεσματικής κλινικής θεραπείας, πριν συμβεί κάποια σημαντική κλινική επιδείνωση.


Παρά την έντονη ετερογένεια στην κλινική πορεία και πρόγνωση, ελάχιστοι βιοδείκτες υπάρχουν για να προβλέψουμε την πρόγνωση τους και να κατευθύνουν τις θεραπευτικές μας επιλογές. Υπάρχουν πολλοί βιοδείκτες βασισμένοι στον ίδιο τον όγκο όπως π.χ., ο Ki-67, ο μιτωτικός δείκτης (mitotic count), οι γενετικές/επιγενετικές αλλαγές και τα microRNAs, αλλά μόνο ο Ki-67 και ο μιτωτικός δείκτης έχουν ισχυρά αποδεικτικά στοιχεία για χρήση τους στην ρουτίνα της καθημερινής κλινικής πράξης μέχρι το πολύ πρόσφατο παρελθόν. Άλλοι τέτοιοι παράγοντες είναι η απώλεια έκφρασης διαφόρων γονίδιων όπως τα PTEN, ATRX, και DAXX που έχουν σχετισθεί με χειρότερη πρόγνωση στα καλά διαφοροποιημένα pNENs
260, 261. Άλλοι αμφιλεγόμενοι ακόμα παράγοντες είναι η cytokeratin 19, η έκφραση του KIT, η έκφραση προγεστερινικών υποδοχέων, η έκφραση ινσουλίνης και GLP1, η έκφραση γαστρίνης, η απώλεια του p27 κλπ., που έχουν συσχετισθεί με την πρόγνωση, αλλά όπως είπαμε απαιτούνται ακόμα περαιτέρω μελέτες για την ανάδειξη όλων αυτών ως προγνωστικών δεικτών 107.


Οι βιοδείκτες του αίματος, από την άλλη πλευρά, είναι εύκολα επαναλήψιμοι, αλλά επί του παρόντος οι καθιερωμένοι τέτοιοι βιοδείκτες (χρωμογρανίνη Α και το 5-HIAA των ούρων) είναι δύσκολο να μετρηθούν με ακρίβεια στην πράξη και είναι λίγο πολύ αναξιόπιστοι για την πρόγνωση
249.


Οι απεικονιστικές εξετάσεις είναι ρουτίνα για αυτούς τους ασθενείς λόγω κυρίως της σταδιοποίησης τους (TNM) αλλά και για παρακολούθηση. Λειτουργικοί βιοδείκτες, όπως το
68Ga και FDG PET μπορούν να γίνουν πολύτιμοι βιοδείκτες στο μέλλον όπως διαφαίνεται μέσα από πολλές μελέτες 249. Πολλά νομογράμματα έχουν προταθεί που εντάσσουν τους παραπάνω παράγοντες, αλλά τα περισσότερα δεν έχουν επικυρωθεί προοπτικά και είναι δύσκολο να χρησιμοποιηθούν στην πράξη. Οι μελέτες επικύρωσης αυτών ίσως να μπορέσουν στο μέλλον να βοηθήσουν στην στρωματοποίηση της επιβίωσης των ασθενών με GI-NENs.


Όμως τα διαθέσιμα στην βιβλιογραφία στοιχεία δείχνουν σαφώς ότι η δημιουργία ενός προφίλ microRNAs δυνητικά μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα προγνωστικό βιοδείκτη για NETs. Ωστόσο, ο ρόλος των κυκλοφορούντων miRNAs για τέτοιο σκοπό δεν έχει ακόμα ενοποιηθεί σε συγκεκριμένες εξετάσεις και να μπει στην καθημερινή κλινική πράξη και ακόμα λείπουν οι προοπτικές μελέτες, ειδικά στη αξιολόγηση των διαφόρων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Όπως φυσικά λείπουν από την βιβλιογραφία και αντίστοιχες μελέτες με τα CTCs ως δείκτες αξιολόγησης θεραπευτικών πρωτοκόλλων και πρόγνωσης με μακροχρόνια κλινική παρακολούθηση, παρόλες τις πολλά υποσχόμενες μικρές μελέτες πρώιμης παρακολούθησης
225.


Τα GI-NENs αντιπροσωπεύουν μια διαφορετική ομάδα από τις άλλες νεοπλασίες και παρουσιάζουν μια μοναδική παθοβιολογία και νεοπλασματικό μοριακό προφίλ που είναι σημαντικά διαφορετικό από τους άλλους επιθηλιακούς καρκίνους (Εικ. 59, 60). Το μορφολογικό και μοριακό προφίλ των όγκων αυτών αναδεικνύει χαρακτηριστικά των NETs που μπορεί να χρησιμοποιηθούν κλινικά, όπως η έκφραση υποδοχέων σωματοστατίνης, και επιβεβαιώνει ότι οι όγκοι αυτοί είναι έξω από το συνηθισμένο πρότυπο των επιθηλιακών όγκων.


Η αλληλουχία DNA (DNA sequencing), σπάνια εντοπίζει ενεργοποιούς μεταλλάξεις που να επιβεβαιώνουν ότι τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι σχετικά της νόσου. Όμως προσεγγίσεις γονιδιωματικής με επίκεντρο τα γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο και την σηματοδότηση μονοπατιών είναι απίθανο μας δώσουν ιδιαίτερες πληροφορίες για τους όγκους αυτούς
246 μια και οι παραδοσιακές προσεγγίσεις αλληλουχίας DNA (DNA sequencing) που διερευνούν την μοριακή βάση της νόσου των NENs έχουν, μέχρι στιγμής, αποδώσει σχετικά πολύ λίγες πληροφορίες (με εξαίρεση τα pNENs). Το μοναδικά ανόμοιο μοριακό προφίλ των NETs, σημαίνει ότι οι όγκοι είναι απίθανο να προσεγγιστούν εύκολα ή ομοιόμορφα με θεραπείες όπως οι άλλοι κλασσικοί όγκοι. Η επικράτηση των μεταλλάξεων menin στα pNENs και αυτών του P27KIP1 μεταλλάξεις στα si-NENs αντιπροσωπεύουν τα αρχικά βήματα για τον προσδιορισμό ενός κοινού μοριακού προφίλ στα GI-NENs 246. Το μεταγραφικό προφίλ και οι πολυαναλυτικές αναλύσεις μπορεί να μας δώσουν στο μέλλον εργαλεία για την πρόγνωση και την θεραπεία των. Έτσι τα πολυαναλυτικά διαγνωστικά εργαλεία φαίνεται να διευκολύνουν με περισσότερη ακρίβεια τις μοριακές παθολογικές οριοθετήσεις των NENs, την εκτίμηση της πρόγνωσης και τον προσδιορισμό στρατηγικών για την εξατομικευμένη θεραπεία των ασθενών με NETs.


Κατά συνέπεια, ένα σημαντικό ζήτημα είναι να χαρακτηριστεί, τί συνιστά το πρόγραμμα οδήγησης της νεοπλασματικής ανάπτυξης στους όγκους αυτούς. Αυτό μπορεί να συνεπάγεται την εστίαση σε noncoding (microRNAs) ή long-chain RNAs, μια καλύτερη οριοθέτηση της επιγενετικής των όγκων αυτών (και πώς αυτή ρυθμίζεται) ή μια ταυτοποίηση του περιβαλλοντικού αιτίου που οδηγεί στην νεοπλασία μέσα σε ένα σύνολο ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Είναι πιθανό ότι μεταγραφικές και δικτυακές αναλύσεις, σε συνδυασμό με πρωτεομικές αναλύσεις, μπορεί να βοηθήσουν στον καθορισμό περαιτέρω των νευροενδοκρινικών κυτταρικών εργαλείων.


Ιδιαίτερης σημασίας είναι η ανάγκη να προσδιορίσουμε τις ρυθμιστικές αλλαγές που συμβαίνουν στον πρωτοπαθή όγκο καθώς εξελίσσεται σε μεταστατικό, έτσι ώστε ίσως να μπορέσουμε να τον υποβάλλουμε σε αλλαγές μέσω φαρμακευτικών στόχων στα κυρίαρχα και κομβικά κυτταρικά μονοπάτια.


Ένα περαιτέρω σημαντικό ζήτημα είναι να καθοριστεί ένα ακριβές σύστημα πρόγνωσης και παρακολούθησης της θεραπείας και της αποτελεσματικότητας αυτής. Επειδή οι επαναληπτικές βιοψίες των μεταστάσεων δεν είναι μια βιώσιμη κλινική επιλογή, η ανάπτυξη στρατηγικών που βασίζονται σε εξετάσεις του αίματος από όπου μπορεί να μετρηθεί και να εκτιμηθεί η μοριακή υπογραφή των όγκων είναι κρίσιμης σημασίας. Συνεπώς, διαφαίνεται ότι η ανάπτυξη νέων τεχνικών απεικόνισης, πολυαναλυτικών αλγοριθμικών τεχνικών ανάλυσης βιοδεικτών και η ανάπτυξη ειδικών θεραπευτικών στρατηγικών θα μας βοηθήσει τα μέγιστα στην θεραπεία των NETs
246.


Μέσα από ένα πρόσφατο consensus φαίνεται ότι τα κυκλοφορούντα miRNAs ήταν καλύτερα στην διάγνωση και πρόγνωση και ακόμη στην παρακολούθηση της θεραπείας από τους κλασικούς βιοδείκτες των NETs
247. Έτσι από το consensus θεωρείται ότι ένας συνδυασμός κλασσικών και λειτουργικών απεικονιστικών εξετάσεων (PET και MRI) και κυκλοφορούντων mRNAs θα αποτελέσει τη μελλοντική στρατηγική για την σε πραγματικό χρόνο παρακολούθηση της προόδου της νόσου και της θεραπευτικής μας στρατηγικής 247 (Εικ. 61).

 

 

joomplu:1849

Εικόνα 59: Η ετερογένεια και διαφορετικότητα των GI-NENs. Από 246

 

 

joomplu:1850

Εικόνα 60: Τύποι κυττάρων του νευροενδοκρινικού συστήματος του ΓΕΣ και του παγκρέατος, τα εκκριτικά προϊόντα τους και τα σχετικά νεοπλάσματα. CCK, cholecystokinin, GIP (gastric inhibitory peptide), GLP-1 (glucagon-like peptide 1), NPY (neuropeptide Y (tyrosine)), PP (pancreatic polypeptide), PYY (polypeptide YY (tyrosine, tyrosine)). Από 246, 262

 

 

joomplu:1851

Εικόνα 61: Εδώ δίδεται μια εννοιολογική πρόταση για την αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος σε NENs, εντάσσοντας την λειτουργική απεικόνιση των όγκων, τις εξετάσεις μοριακής βιολογίας χρησιμοποιώντας κυκλοφορούν mRNAs ή miRNAs σε multianalyte αναλύσεις με αλγοριθμικές αναλύσεις (multianalyte assays with algorithm analyses, MAAAs). Η πρόοδος της νόσου, μπορεί να σκιαγραφηθεί χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό λειτουργικών απεικονιστικών μεθόδων, ποσοτικοποίησης της έκφρασης των SSRs με 68Ga-DOTA-SSA PET/CT και μετρώντας την μεταβολική δραστηριότητα του όγκου χρησιμοποιώντας είτε 18F-DOPA PET/CT (σε καλά διαφοροποιημένους όγκους) ή 18F-FDG (κυρίως σε αδιαφοροποίητους όγκους, ή για την εκτίμηση της επιθετικότητας του όγκου). Η MAAA π.χ., με τα κυκλοφορούντα mRNA, παρέχει μια ακριβή αντανάκλαση της δραστηριότητας του όγκου. Συνολικά, ο συνδυασμός της λειτουργικής απεικόνισης (68Ga-SSA και 18F-FDG-PET/CT) και κυκλοφορούντα mRNA στο μέλλον, θα μπορούσε να βοηθήσει να σκιαγραφηθεί και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας 247.


Ο προσδιορισμός των μοριακά διαφόρων υποτύπων NETs, μπορεί να έχει δραματικές επιπτώσεις στην κλινική πράξη, που οδηγούν δυνητικά σε νέα διαγνωστική ταξινόμηση, διαφορετική προγνωστική διαστρωμάτωση και καινοτόμες κλινικές μελέτες.


Ενώ η σύγχρονη ιατρική (precision medicine) μας έχει οδηγήσει μέχρι στιγμής σε έκρηξης μοριακής γνώσης κάθε μορφής καρκίνου σε πολλά και διαφορετικά settings, οι κοινές επιγενετικές αλλαγές που βλέπουμε σε ένα ευρύ φάσμα NETs, μπορεί να μας δώσουν την δυνατότητα της επανένωσης σε τόσο διαφορετικές κλινικές οντότητες.


Τα τελευταία χρόνια, χάρη στην εμφάνιση μοριακών τεχνικών που επιτρέπουν την αξιολόγηση επιγενετικών ευρημάτων στο γονιδίωμα του ανθρώπου, όπως η αλληλουχία ανοσοκαθίζησης της χρωματίνης (ChIP-Seq) και η ανάλυση της μεθυλίωσης του DNA, έχει γίνει προφανές ότι οι επιγενετικές ανωμαλίες είναι διαδεδομένες στον καρκίνο .


Η μεθυλίωση του DNA έχει μελετηθεί εκτενώς στα NETs
263. Η μακροχρόνια παρατήρηση ότι menin είναι ένας επιγενετικός ρυθμιστής, όντας μέρος σε ένα περίπλοκο σύμπλεγμα histone methyltransferase, περαιτέρω υποστηρίζει ότι επιγενετικές παρά γενετικές αλλαγές διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεση των NETs.


Χρησιμοποιώντας σφαιρική ανάλυση της μεθυλίωσης και διάφορες άλλες τεχνικές, διαπιστώθηκε ότι η υπομεθυλίωση κυριαρχεί στο γονιδίωμα των NETs, συγκριτικά με τους παρακείμενους υγιείς ιστούς, και όταν είναι παρούσα η υπομεθυλίωση, συσχετίζεται με κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους όπως το grade
264, 265. Ένα άλλο φαινόμενο μεθυλίωσης DNA είναι το CIMP, που παρατηρήθηκε πρώτα στον κολορθρικό καρκίνο και φαίνεται ότι είναι παρών στο > 50% των γαστρινωμάτων και το 100% των VIPωμάτων και των γλουκαγονωμάτων 266. Μεταξύ άλλων, 3 γονίδια φαίνεται ότι είναι εξαιρετικά μεθυλιωμένα στα NETs: τα MGMT, RASSF1A, και CDKN2A.


Δεδομένου ότι τα συνήθως μεταλλαγμένα ογκογονίδια παίξουν λίγο αν όχι κανένα ρόλο στην παθογένεση των NETs, οι επιγενετικές αλλαγές είναι πιθανό να είναι κύριοι προσδιοριστικοί παράγοντες του ογκογένεσης στα NETs
267, 268 (Εικ. 62). Ωστόσο, το αν οι παρατηρούμενες τροποποιήσεις της συσκευασία του DNA είναι κυρίαρχες οδηγές δυνάμεις ή αποτελέσματα της ογκογένεσης, και η θέση και ο ρόλος τους στην εξέλιξη των NETs εξακολουθεί να είναι άγνωστο 269, 270.


Αν και έχουν προταθεί ήδη προφίλς για την επιγενετική των NETs, τα αποτελέσματα πρέπει να επικυρωθούν σε μεγαλύτερες μελέτες. Έτσι οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει να επαληθεύσουν εάν το επιγενετικό αποτύπωμα των NETs θα μας δώσει καλύτερη κλινική ταξινόμηση/προγνωστική διαστρωμάτωση από το στάδιο της νόσου ή το grade του όγκου. Καμία κλινική μελέτη με epidrugs
12 οδηγούμενη από βιοδείκτες δεν έχει πραγματοποιηθεί σε NETs μέχρι στιγμής, εξηγώντας έτσι ενδεχομένως την παρατηρούμενη έλλειψη σημαντικής αποτελεσματικότητας με αυτούς τους ήδη υπάρχοντες παράγοντες 268.


Δεδομένου ότι τα NETs προέρχονται από νευροενδοκρινικά κύτταρα, μελέτες του επιγενετικού τους προφίλ θα πρέπει να διεξάγονται με κατάλληλο ιστικό έλεγχο μια και άλλες επιγενετικές μελέτες διαμόρφωσης έχουν ήδη αρχίσει σε άλλους όγκους
271.


Πρόσφατες μελέτες
272, 273 δείχνουν ότι τα epidrugs διεγείρουν την έκφραση καλοηθών ρετροϊών που έχουν εισαχθεί στο ανθρώπινο γονιδίωμα, συμπεριλαμβανομένων των καρκινικών κυττάρων. Ως αποτέλεσμα, ένα φαινόμενο «ιογενούς μιμητισμού» και οι ευεργετικές επιδράσεις του στην ανοσογονικότητα των όγκων έχουν περιγραφεί, παρέχοντας έτσι ένα σκεπτικό για πιθανό συνδυασμό σε μελέτες στα NETs, epidrugs και αναστολείς σε checkpoint του ανοσοποιητικού, όπως η χορήγηση του nivolumab ή του ipilimumab σε άλλους όγκους 274 .


Η εντυπωσιακή πρόοδος στην κατανόηση της παθογένεια των NETs κατά τα τελευταία χρόνια, και η αναγνώριση των κυρίαρχων μονοπατιών της ογκογένεσης των, οδήγησε στην έγκριση νέων στοχευμένων θεραπειών για ασθενείς με NETs.

 

 

joomplu:1852

Εικόνα 62: Κληρονομικές μεταλλάξεις έχουν προσδιοριστεί μόνο στα ογκοκατασταλτικά γονίδια (TSGs), και ανευρίσκονται μόνο σε < 5% από όλα τα GI-NENs. Οι σωματικές μεταλλάξεις είναι πιο συχνές και έχουν εντοπιστεί στο 1-50% των GI-NENs. Αυτές έχουν παρόμοιες βιολογικές συνέπειες όπως οι κληρονομικές μεταλλάξεις. Ο ρυθμιστικός χώρος των όγκων και η προ-πολλαπλασιαστική σηματοδότηση, όπως αυτή μέσω αυξητικών παραγόντων, πιθανόν συμβάλλουν στην ανάπτυξη των όγκων. Οι μοριακές μεταβολές σε επίπεδο DNA παραμένουν απροσδιόριστες στο ~50% των όγκων.


Εν κατακλείδι, το πεδίο της έρευνας για αξιόπιστους προγνωστικούς δείκτες σε NETs παραμένει ανοιχτό, με τις μελλοντικές προοπτικές για την αναγνώριση ειδικών χαρακτηριστικών ή κλινικών αλγορίθμων να είναι σε καλό δρόμο για μια πιο αξιόπιστη κλινική διαχείριση των ασθενών με NETs.

Παράγοντες κινδύνου

Ηλικία και φύλο


Η επίπτωση των NETs αυξάνει με την ηλικία. Αν και η νόσος μπορεί να εμφανιστεί σε όλες τις ηλικίες, οι αιχμές της είναι μεταξύ της έκτης και της έβδομης δεκαετίας, ενώ στις παιδικές ηλικίες η νόσος είναι σπάνια. Η διάμεση ηλικία κατά τη στιγμή της παρουσίασης είναι τα 60 έτη
67, 257.


Ενώ τα ποσοστά είναι παρόμοια μεταξύ των δύο φύλων στις ΗΠΑ, φαίνεται ότι αυτά του ορθού είναι ελαφρώς συχνότερα στους άνδρες από ό, τι στις γυναίκες, όπως και τα si-NENs και τα pNETs, αλλά τα G1/G2 NETs της ΣΑ και αυτά του πνεύμονα είναι φαίνεται πιο συχνά στις γυναίκες σε σύγκριση με τους άνδρες
67, 257.

Φυλή και εθνότητα


Σύμφωνα με την βάση δεδομένων SEER, τα NETs της ΣΑ είναι πιο συχνά στους λευκούς, τα si-NENs και τα pNETs είναι πιο συχνά στους Άφρο-Αμερικανούς και τον ασιατικό πληθυσμό εντός των ΗΠΑ
67, 257. Η συχνότητα των NETs του ορθού είναι περίπου τρεις φορές υψηλότερη στην Ασία και είναι επίσης πιο συχνά για άνδρες και γυναίκες στους μαύρους σε σχέση με τα λευκούς 67, 257, 275.

Γενετικό και οικογενειακό ιστορικό


Παρά το γεγονός ότι η πλειοψηφία των NETs εμφανίζονται σποραδικά, μερικά μπορεί να είναι κληρονομικά και μπορεί να εμφανιστούν στα γενετικά σύνδρομα που αναλύσαμε και πιο πάνω. Τα pNETs της von Hippel-Lindau νόσου δεν είναι τόσο συχνά όσο στο ΜΕΝ-1
168, 276. Τα NETs μπορεί επίσης να σχετίζονται με ορισμένες γονιδιακές αλληλόμορφες απώλειες, όπως π.χ. η απώλεια 22q13.1-q13.31 που θεωρείται ότι σχετίζεται με την ανάπτυξη των ινσουλινωμάτων 277. Δεδομένα από διάφορες μελέτες έδειξαν ότι οι συγγενείς πρώτου βαθμού των ασθενών με si-NENs συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης επίσης ενός si-NEN 278, 279. Τα pNETs μπορεί να αναπτυχθούν στο 35-75% των ασθενών με ΜΕΝ-1, και οι ασθενείς αυτοί τείνουν να είναι νεότεροι συγκριτικά μα τα σποραδικά pNETs 160.

Επαγγελματικοί κίνδυνοι


Σε διάφορες μελέτες διερευνήθηκε ο ρόλος της επαγγελματικής έκθεσης και διαφόρων NETs. Σε μια τέτοια πολυκεντρική φαίνεται ότι η απασχόληση στον κλάδο τροφίμων και ποτών, στην κατασκευή οχημάτων και στα υποδήματα συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο si-NETs παρόλο που αυτή η σχέση είναι πολύ αδύνατη και θα μπορούσε να αποδοθεί την τύχη
280.

 

Βιβλιογραφία

1. Bhalla P, Powle V, Shah RC, et al. Neuroendocrine tumor of common hepatic duct. Indian J Gastroenterol 2012; 31(3):144-6.

2. Maton PN, Gardner JD, Jensen RT. Cushing's syndrome in patients with the Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med 1986; 315(1):1-5.

3. Rehfeld JF. Beginnings: a reflection on the history of gastrointestinal endocrinology. Regul Pept 2012; 177 Suppl:S1-5.

4. Rehfeld JF. The new biology of gastrointestinal hormones. Physiol Rev 1998; 78(4):1087-108.

5. Heitz PU, Kloppel G, Hacki WH, et al. Nesidioblastosis: the pathologic basis of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia in infants. Morphologic and quantitative analysis of seven cases based on specific immunostaining and electron microscopy. Diabetes 1977; 26(7):632-42.

6. Maier W, Schumacher KA, Etzrodt H, et al. An neurotensinoma of the head of the pancreas. Demonstration by ultrasound and computed tomography. Eur J Radiol 1982; 2(2):125-7.

7. Eriksson B, Oberg K. Neuroendocrine tumours of the pancreas. Br J Surg 2000; 87(2):129-31.

8. Vinik AI, Strodel WE, Eckhauser FE, et al. Somatostatinomas, PPomas, neurotensinomas. Semin Oncol 1987; 14(3):263-81.

9. O'Dorisio TM. Pancreatic polypeptide and mixed polypeptide producing tumors of the gastrointestinal tract. In Cohen S, Sobway RD (eds): Hormone-Producing Tumors of the Gastrointestinal Tract. New York, Churchill Livingstone, 1985, p 117. In AL: V, ed., 1985.

10. Langley K. The neuroendocrine concept today. Ann N Y Acad Sci 1994; 733:1-17.

11. Schonhoff SE, Giel-Moloney M, Leiter AB. Minireview: Development and differentiation of gut endocrine cells. Endocrinology 2004; 145(6):2639-44.

12. Schimmack S, Svejda B, Lawrence B, et al. The diversity and commonalities of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Langenbecks Arch Surg 2011; 396(3):273-98.

13. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas 2010; 39(6):707-12.

14. Ross MH, Pawlina W. Histology : a text and atlas : with correlated cell and molecular biology, 2016.

15. Ross MH. Histology : a text and atlas : with correlated cell and molecular biology. Baltimore, MD: Lippincott Wiliams & Wilkins, 2011.

16. Furness JB, Rivera LR, Cho HJ, et al. The gut as a sensory organ. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10(12):729-40.

17. Strobel O, Rosow DE, Rakhlin EY, et al. Pancreatic duct glands are distinct ductal compartments that react to chronic injury and mediate Shh-induced metaplasia. Gastroenterology 2010; 138(3):1166-77.

18. Vinik A CC, Perry RR, et al. . Diagnosis and Management of Pancreatic Neuroendocrine Tumors (PNETS) [Updated 2015 Nov 11]. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279074/.

19. Solcia E, Vanoli A. Histogenesis and natural history of gut neuroendocrine tumors: present status. Endocr Pathol 2014; 25(2):165-70.

20. Pearse AG. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept. J Histochem Cytochem 1969; 17(5):303-13.

21. Pearse AG. The calcitonin secreting C cells and their relationship to the APUD cell series. J.Endocrinol. 1969; 45(1):Suppl-4.

22. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology 2005; 128(6):1717-51.

23. Chamberlain RS, Blumgart LH. Carcinoid tumors of the extrahepatic bile duct. A rare cause of malignant biliary obstruction. Cancer 1999; 86(10):1959-65.

24. Eltawil KM, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Neuroendocrine tumors of the gallbladder: an evaluation and reassessment of management strategy. J Clin Gastroenterol 2010; 44(10):687-95.

25. Lloyd R. Practical markers used in the diagnosis of neuroendocrine tumors. Endocrine Pathology 2003; 14(4):293-301.

26. Kloppel G, Rindi G, Anlauf M, et al. Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 2007; 451 Suppl 1:S9-27.

27. Kloppel G. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: towards a standardized approach to the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors and their prognostic stratification. Neuroendocrinology 2009; 90:162-166.

28. Jiao Y, Shi C, Edil BH, et al. DAXX/ATRX, MEN1, and mTOR pathway genes are frequently altered in pancreatic neuroendocrine tumors. Science 2011; 331(6021):1199-203.

29. Banck MS, Kanwar R, Kulkarni AA, et al. The genomic landscape of small intestine neuroendocrine tumors. J Clin Invest 2013; 123(6):2502-8.

30. Francis JM, Kiezun A, Ramos AH, et al. Somatic mutation of CDKN1B in small intestine neuroendocrine tumors. Nat Genet 2013; 45(12):1483-6.

31. Agarwal SK. The future: genetics advances in MEN1 therapeutic approaches and management strategies. Endocr Relat Cancer 2017; 24(10):T119-T134.

32. Li JWY, Hua X, Reidy-Lagunes D, et al. MENIN loss as a tissue-specific driver of tumorigenesis. Mol Cell Endocrinol 2017.

33. Marini F, Giusti F, Tonelli F, et al. Management impact: effects on quality of life and prognosis in MEN1. Endocr Relat Cancer 2017; 24(10):T227-T242.

34. Dreijerink KMA, Timmers HTM, Brown M. Twenty years of menin: emerging opportunities for restoration of transcriptional regulation in MEN1. Endocr Relat Cancer 2017; 24(10):T135-T145.

35. Feng Z, Ma J, Hua X. Epigenetic regulation by the menin pathway. Endocr Relat Cancer 2017; 24(10):T147-T159.

36. Bosman F. CF, Hruban R,. et al.,. WHO Classification of Tumors of the Digestive System , IARC Press, Lyon, France, 2010. 2010.

37. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, et al. Introduction to The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus, and Heart. J Thorac Oncol 2015; 10(9):1240-1242.

38. Marx A, Chan JK, Coindre JM, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Thymus: Continuity and Changes. J Thorac Oncol 2015; 10(10):1383-95.

39. DeLellis RA. World Health Organization classification of tumours. Pathology & Genetics of Tumours of Endocrine Organs. Lyon, France: IARC Press; 2004. In Lloyd Rv HPU, et al., eds., 2004.

40. Barnes L. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of head and neck.. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press; 2005. In Eveson JW RP, Sidransky D,, ed., 2005.

41. Kurman RJ. Pathology and genetics of tumours of female reproductive organs. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press; 2014. In Carcangiu ML HC, Young RH, ed., 2014.

42. Lakhani SR. Pathology and genetics of tumours of the breast. World Health Organization Classification of tumours. Lyon: IARC Press; 2012. In Ellis IO SS, Tan PH, van de Vijver MJ., ed., 2012.

43. Moch H. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press; . In Humphrey PA UT, Reuter VE., ed., 2016.

44. LeBoit PE. Pathology and genetics of skin tumours. World Health Organization classification of tumours. Lyon: IARC Press; . In Burg G WD, Sarasain A., ed., 2006.

45. Pacak K, Taïeb D. Diagnostic and therapeutic nuclear medicine for neuroendocrine tumors, 2017.

46. Kizilgul M, Delibasi T. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs). Translational Gastrointestinal Cancer 2014; 4(1):39-56.

47. Nasir A, Coppola D. Neuroendocrine Tumors: Review of Pathology, Molecular and Therapeutic Advances. 2016.

48. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26(18):3063-72.

49. Hallet J, Law CH, Cukier M, et al. Exploring the rising incidence of neuroendocrine tumors: a population-based analysis of epidemiology, metastatic presentation, and outcomes. Cancer 2015; 121(4):589-97.

50. Gustafsson BI, Kidd M, Modlin IM. Neuroendocrine tumors of the diffuse neuroendocrine system. Curr Opin Oncol 2008; 20(1):1-12.

51. Merola E, Rinzivillo M, Cicchese N, et al. Digestive neuroendocrine neoplasms: A 2016 overview. Dig Liver Dis 2016; 48(8):829-35.

52. Lawrence B, Gustafsson BI, Chan A, et al. The epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40(1):1-18, vii.

53. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Lancet Oncol 2008; 9(1):61-72.

54. Maggard MA, O'Connell JB, Ko CY. Updated population-based review of carcinoid tumors. Ann Surg 2004; 240(1):117-22.

55. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America. Cancer 2008; 113(10):2655-64.

56. Ellis L, Shale MJ, Coleman MP. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract: trends in incidence in England since 1971. Am J Gastroenterol 2010; 105(12):2563-9.

57. Zarate X, Williams N, Herrera MF. Pancreatic incidentalomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26(1):97-103.

58. Strosberg J. Neuroendocrine tumours of the small intestine. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012; 26(6):755-73.

59. Kloppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroenteropancreatic neuroendocrine cell system and its tumors: the WHO classification. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014:13-27.

60. Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. World J Surg 1996; 20(2):126-31.

61. Alexandraki KI, Griniatsos J, Bramis KI, et al. Clinical value of right hemicolectomy for appendiceal carcinoids using pathologic criteria. J Endocrinol Invest 2011; 34(4):255-9.

62. Yao JC, Eisner MP, Leary C, et al. Population-based study of islet cell carcinoma. Ann Surg Oncol 2007; 14(12):3492-500.

63. Fraenkel M, Kim MK, Faggiano A, et al. Epidemiology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012; 26(6):691-703.

64. Gastrointestinal Pathology Study Group of Korean Society of P, Cho MY, Kim JM, et al. Current Trends of the Incidence and Pathological Diagnosis of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors (GEP-NETs) in Korea 2000-2009: Multicenter Study. Cancer Res Treat 2012; 44(3):157-65.

65. Mocellin S, Nitti D. Gastrointestinal carcinoid: epidemiological and survival evidence from a large population-based study (n = 25 531). Ann Oncol 2013; 24(12):3040-4.

66. Fan JH, Zhang YQ, Shi SS, et al. A nation-wide retrospective epidemiological study of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms in china. Oncotarget 2017; 8(42):71699-71708.

67. Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncol 2017; 3(10):1335-1342.

68. Williams ED. Types hystologiques des tumeurs endocriniennes,. In Siebenmann RE SL, eds.:, ed. Geneve, 1980.

69. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 2010.

70. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27(28):4656-63.

71. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26(26):4311-8.

72. Huguet I, Grossman AB, O'Toole D. Changes in the Epidemiology of Neuroendocrine Tumours. Neuroendocrinology 2017; 104(2):105-111.

73. Caldarella A, Crocetti E, Paci E. Distribution, incidence, and prognosis in neuroendocrine tumors: a population based study from a cancer registry. Pathol Oncol Res 2011; 17(3):759-63.

74. Korse CM, Taal BG, van Velthuysen ML, et al. Incidence and survival of neuroendocrine tumours in the Netherlands according to histological grade: experience of two decades of cancer registry. Eur J Cancer 2013; 49(8):1975-83.

75. Garcia-Carbonero R, Capdevila J, Crespo-Herrero G, et al. Incidence, patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE). Ann Oncol 2010; 21(9):1794-803.

76. Farra JC, Rodgers SE. Small Bowel Neuroendocrine Tumors. In: Pasieka LJ, Lee AJ, eds. Surgical Endocrinopathies. Cham: Springer International Publishing; 2015:pp. 323-331.

77. Frilling A, Modlin IM, Kidd M, et al. Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases. Lancet Oncol 2014; 15(1):e8-21.

78. Niederle MB, Hackl M, Kaserer K, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification: an analysis based on prospectively collected parameters. Endocr Relat Cancer 2010; 17(4):909-18.

79. Taal BG, Visser O. Epidemiology of neuroendocrine tumours. Neuroendocrinology 2004; 80 Suppl 1:3-7.

80. Hwang T ea. Abstracts of the 8th Annual ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease. March 9-11, 2011. Lisbon, Portugal. Neuroendocrinology 2011; 94 Suppl 1:1-54.

81. Callender GG, Rich TA, Perrier ND. Multiple endocrine neoplasia syndromes. Surg Clin North Am 2008; 88(4):863-95, viii.

82. Sandvik OM, Soreide K, Gudlaugsson E, et al. Epidemiology and classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms using current coding criteria. Br J Surg 2016; 103(3):226-32.

83. Xavier S, Rosa B, Cotter J. Small bowel neuroendocrine tumors: From pathophysiology to clinical approach. World J Gastrointest Pathophysiol 2016; 7(1):117-24.

84. Kidd M, Modlin I, Oberg K. Towards a new classification of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13(11):691-705.

85. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012; 366(26):2443-54.

86. Kidd M, Drozdov I, Modlin I. Blood and tissue neuroendocrine tumor gene cluster analysis correlate, define hallmarks and predict disease status. Endocr Relat Cancer 2015; 22(4):561-75.

87. Crona J, Skogseid B. GEP- NETS UPDATE: Genetics of neuroendocrine tumors. Eur J Endocrinol 2016; 174(6):R275-90.

88. Chetty R. Requiem for the term 'carcinoid tumour' in the gastrointestinal tract? Can.J.Gastroenterol. 2008; 22(4):357-358.

89. DeLellis RA. The neuroendocrine system and its tumors: an overview. Am J Clin Pathol 2001; 115 Suppl:S5-16.

90. Bach FH, Sachs DH. Current concepts: immunology. Transplantation immunology. N Engl J Med 1987; 317(8):489-92.

91. Oberndorfer S. Karzinoide tumoren des dunndarms. Frankf Z Pathol 1907(1):426-432.

92. Solcia E KGSLH. Histological typing of endocrine tumours. 2nd edition. Heidelberg: World Health Organization; 2000.

93. Capella C, Heitz PU, Hofler H, et al. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. Virchows Arch 1995; 425(6):547-60.

94. Howard TJ, Stabile BE, Zinner MJ, et al. Anatomic distribution of pancreatic endocrine tumors. Am J Surg 1990; 159(2):258-64.

95. Azimuddin K, Chamberlain RS. The surgical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Clin North Am 2001; 81(3):511-25.

96. Chiang HC, O'Dorisio TM, Huang SC, et al. Multiple hormone elevations in Zollinger-Ellison syndrome. Prospective study of clinical significance and of the development of a second symptomatic pancreatic endocrine tumor syndrome. Gastroenterology 1990; 99(6):1565-75.

97. Kloppel G. Classification and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer 2011; 18 Suppl 1:S1-16.

98. Williams EDS, M. The classification of carcinoid tumours. Lancet. 1963; 1:238-9.:238-239.

99. Solcia E KG, Sobin LH. World Health Organization: International Histological Classification of Tumours: Histological Typing of Endocrine Rumours. Berlin: Springer; 2000. 2000.

100. Oberg K. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract: recent advances in molecular genetics, diagnosis, and treatment. Curr Opin Oncol 2005; 17(4):386-91.

101. Oberg K, Eriksson B. Endocrine tumours of the pancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19(5):753-81.

102. Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54 Suppl 4:iv1-16.

103. Oberg K, Astrup L, Eriksson B, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (including bronchopulmonary and thymic neoplasms). Part II-specific NE tumour types. Acta Oncol 2004; 43(7):626-36.

104. Mao C, el Attar A, Domenico DR, et al. Carcinoid tumors of the pancreas. Status report based on two cases and review of the world's literature. Int J Pancreatol 1998; 23(2):153-64.

105. Arnold R. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Introduction: definition, historical aspects, classification, staging, prognosis and therapeutic options. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19(4):491-505.

106. Rindi G. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 2010. pp. 10-12.

107. Kim JY, Hong SM. Recent Updates on Neuroendocrine Tumors From the Gastrointestinal and Pancreatobiliary Tracts. Arch Pathol Lab Med 2016; 140(5):437-48.

108. Lloyd RV OR, Klöppel G, Rosai J. WHO Classification of Tumours. 4th ed: IARC, Lyon, France., 2017.

109. Gill A. Available at: http://www.agps.org.au/resources/AGPS_AGM_programs/2016_AGM_presentations/Gill_WHO%202017%20Neuroendocrine%20October%2027.pdf.

110. Klöppel G. Available at: https://www.esp-congress.org/fileadmin/user_upload/Congress_2016/IAP_ESP_Presentations/Mon/0830-1200/SY-02/SY-02-004-Kl%C3%B6ppel-Update%20of%20WHO%20classification%20of%20endocrine%20pancreatic%20tumours.pdf.

111. KlÖPpel G, Perren A, Heitz PU. The Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Cell System and Its Tumors: The WHO Classification. Annals of the New York Academy of Sciences 2004; 1014(1):13-27.

112. Anlauf M, Perren A, Meyer CL, et al. Precursor lesions in patients with multiple endocrine neoplasia type 1-associated duodenal gastrinomas. Gastroenterology 2005; 128(5):1187-98.

113. Anlauf M, Garbrecht N, Henopp T, et al. Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas: distinct clinico-pathological and epidemiological features. World J Gastroenterol 2006; 12(34):5440-6.

114. Anlauf M, Schlenger R, Perren A, et al. Microadenomatosis of the endocrine pancreas in patients with and without the multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome. Am J Surg Pathol 2006; 30(5):560-74.

115. Perren A, Anlauf M, Henopp T, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): loss of one MEN1 allele in tumors and monohormonal endocrine cell clusters but not in islet hyperplasia of the pancreas. J.Clin.Endocrinol.Metab 2007; 92(3):1118-1128.

116. Basturk O, Yang Z, Tang LH, et al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category is morphologically and biologically heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol 2015; 39(5):683-90.

117. Rindi G, Kloppel G, Couvelard A, et al. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2007; 451(4):757-62.

118. Rindi G, Kloppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006; 449(4):395-401.

119. McCall CM, Shi C, Cornish TC, et al. Grading of well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors is improved by the inclusion of both Ki67 proliferative index and mitotic rate. Am J Surg Pathol 2013; 37(11):1671-7.

120. Hochwald SN, Zee S, Conlon KC, et al. Prognostic factors in pancreatic endocrine neoplasms: an analysis of 136 cases with a proposal for low-grade and intermediate-grade groups. J Clin Oncol 2002; 20(11):2633-42.

121. Pape UF, Jann H, Muller-Nordhorn J, et al. Prognostic relevance of a novel TNM classification system for upper gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancer 2008; 113(2):256-65.

122. Sorbye H, Strosberg J, Baudin E, et al. Gastroenteropancreatic high-grade neuroendocrine carcinoma. Cancer 2014; 120(18):2814-23.

123. Sorbye H, Welin S, Langer SW, et al. Predictive and prognostic factors for treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013; 24(1):152-60.

124. Reid MD, Balci S, Saka B, et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas: current concepts and controversies. Endocr Pathol 2014; 25(1):65-79.

125. La Rosa S, Vanoli A. Gastric neuroendocrine neoplasms and related precursor lesions. J Clin Pathol 2014; 67(11):938-48.

126. Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. Ann Surg Oncol 2010; 17(6):1471-4.

127. Oberg K, Knigge U, Kwekkeboom D, et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23 Suppl 7:vii124-30.

128. Felekouras E, Petrou A, Bramis K, et al. Malignant carcinoid tumor of the cystic duct: a rare cause of bile duct obstruction. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009; 8(6):640-6.

129. Gastrointestinal Pathology Study Group of Korean Society of P, Cho MY, Sohn JH, et al. Proposal for a standardized pathology report of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: prognostic significance of pathological parameters. Korean J Pathol 2013; 47(3):227-37.

130. Rindi G, Falconi M, Klersy C, et al. TNM staging of neoplasms of the endocrine pancreas: results from a large international cohort study. J Natl Cancer Inst 2012; 104(10):764-77.

131. Strosberg JR, Cheema A, Weber J, et al. Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2011; 29(22):3044-9.

132. McCormick D, Chong H, Hobbs C, et al. Detection of the Ki-67 antigen in fixed and wax-embedded sections with the monoclonal antibody MIB1. Histopathology 1993; 22(4):355-60.

133. Dhall D, Mertens R, Bresee C, et al. Ki-67 proliferative index predicts progression-free survival of patients with well-differentiated ileal neuroendocrine tumors. Hum Pathol 2012; 43(4):489-95.

134. Edfeldt K, Bjorklund P, Akerstrom G, et al. Different gene expression profiles in metastasizing midgut carcinoid tumors. Endocr Relat Cancer 2011; 18(4):479-89.

135. Yang Z, Tang LH, Klimstra DS. Effect of tumor heterogeneity on the assessment of Ki67 labeling index in well-differentiated neuroendocrine tumors metastatic to the liver: implications for prognostic stratification. Am J Surg Pathol 2011; 35(6):853-60.

136. Niederle B, Pape UF, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum. Neuroendocrinology 2016; 103(2):125-38.

137. Jamali M, Chetty R. Predicting prognosis in gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumors: an overview and the value of Ki-67 immunostaining. Endocr Pathol 2008; 19(4):282-8.

138. Jann H, Roll S, Couvelard A, et al. Neuroendocrine tumors of midgut and hindgut origin: tumor-node-metastasis classification determines clinical outcome. Cancer 2011; 117(15):3332-41.

139. Norlen O, Stalberg P, Oberg K, et al. Long-term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center. World J Surg 2012; 36(6):1419-31.

140. Landerholm K, Zar N, Andersson RE, et al. Survival and prognostic factors in patients with small bowel carcinoid tumour. Br J Surg 2011; 98(11):1617-24.

141. Panzuto F, Merola E, Rinzivillo M, et al. Advanced digestive neuroendocrine tumors: metastatic pattern is an independent factor affecting clinical outcome. Pancreas 2014; 43(2):212-8.

142. Pelosi G, Bresaola E, Bogina G, et al. Endocrine tumors of the pancreas: Ki-67 immunoreactivity on paraffin sections is an independent predictor for malignancy: A comparative study with proliferating-cell nuclear antigen and progesterone receptor protein immunostaining, mitotic index, and other clinicopathologic variables. Human Pathology 1996; 27(11):1124-1134.

143. Scarpa A, Mantovani W, Capelli P, et al. Pancreatic endocrine tumors: improved TNM staging and histopathological grading permit a clinically efficient prognostic stratification of patients. Mod Pathol 2010; 23(6):824-33.

144. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science 1997; 276(5311):404-7.

145. de Herder WW, Lamberts SW. Clinical endocrinology and metabolism. Gut endocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18(4):477-95.

146. de Herder WW, Valk GD. Genetic Syndromes Associated with Neuroendocrine Tumours. In: Yalcin S, Öberg K, eds. Neuroendocrine Tumours. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2015:pp. 51-58.

147. Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB, et al. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer 2008; 113(7 Suppl):1807-43.

148. Knudson AG, Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971; 68(4):820-3.

149. van Leeuwaarde RS, de Laat JM, Pieterman CRC, et al. The future: medical advances in MEN1 therapeutic approaches and management strategies. Endocr Relat Cancer 2017; 24(10):T179-T193.

150. Anlauf M, Garbrecht N, Bauersfeld J, et al. Hereditary neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Virchows Arch 2007; 451 Suppl 1:S29-38.

151. Alexakis N, Neoptolemos JP. Pancreatic neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22(1):183-205.

152. Shi C, Klimstra DS. Pancreatic neuroendocrine tumors: pathologic and molecular characteristics. Semin Diagn Pathol 2014; 31(6):498-511.

153. The European Consortium on MEN1. Linkage disequilibrium studies in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Hum Genet 1997; 100(5-6):657-65.

154. Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mutat 2008; 29(1):22-32.

155. Leotlela PD, Jauch A, Holtgreve-Grez H, et al. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours. Endocr Relat Cancer 2003; 10(4):437-50.

156. Philips S, Shah SN, Vikram R, et al. Pancreatic endocrine neoplasms: a current update on genetics and imaging. Br J Radiol 2012; 85(1014):682-96.

157. Jensen RT. Management of the Zollinger-Ellison syndrome in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Intern Med 1998; 243(6):477-88.

158. Doherty GM, Thompson NW. Multiple endocrine neoplasia type 1: duodenopancreatic tumours. J Intern Med 2003; 253(6):590-8.

159. de Herder WW, Niederle B, Scoazec JY, et al. Well-differentiated pancreatic tumor/carcinoma: insulinoma. Neuroendocrinology 2006; 84(3):183-8.

160. Pieterman CR, Vriens MR, Dreijerink KM, et al. Care for patients with multiple endocrine neoplasia type 1: the current evidence base. Fam Cancer 2011; 10(1):157-71.

161. de Laat JM, Tham E, Pieterman CR, et al. Predicting the risk of multiple endocrine neoplasia type 1 for patients with commonly occurring endocrine tumors. Eur J Endocrinol 2012; 167(2):181-7.

162. MacFarlane MP, Fraker DL, Alexander HR, et al. Prospective study of surgical resection of duodenal and pancreatic gastrinomas in multiple endocrine neoplasia type 1. Surgery 1995; 118(6):973-9; discussion 979-80.

163. Norton JA, Alexander HR, Fraker DL, et al. Comparison of surgical results in patients with advanced and limited disease with multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 2001; 234(4):495-505; discussion 505-6.

164. Thompson JC, Lewis BG, Wiener I, et al. The role of surgery in the Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 1983; 197(5):594-607.

165. Delle Fave G, Kwekkeboom DJ, Van Cutsem E, et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. Neuroendocrinology 2012; 95(2):74-87.

166. Epelboym I, Mazeh H. Zollinger-Ellison syndrome: classical considerations and current controversies. Oncologist 2014; 19(1):44-50.

167. O'Toole D, Delle Fave G, Jensen RT. Gastric and duodenal neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2012; 26(6):719-35.

168. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(9):2990-3011.

169. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and type 4 (MEN4). Mol Cell Endocrinol 2014; 386(1-2):2-15.

170. Lonser RR, Glenn GM, Walther M, et al. von Hippel-Lindau disease. Lancet 2003; 361(9374):2059-67.

171. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991; 28(7):443-7.

172. Hes FJ, Hoppener JW, Luijt RB, et al. Von hippel-lindau disease. Hered Cancer Clin Pract 2005; 3(4):171-8.

173. Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Science 1993; 260(5112):1317-20.

174. Hippel E. Über eine sehr seltene Erkrankung der Netzhaut. Albrecht von Græfe's Archiv für Ophthalmologie 1904; 59(1):83-106.

175. Lindau A. Zur Frage der Angiomatosis Retinae und Ihrer Hirncomplikation. Acta Ophthal 1927(4):193-226.

176. Chou A, Toon C, Pickett J, et al. von Hippel-Lindau syndrome. Front Horm Res 2013; 41:30-49.

177. Charlesworth M, Verbeke CS, Falk GA, et al. Pancreatic lesions in von Hippel-Lindau disease? A systematic review and meta-synthesis of the literature. J Gastrointest Surg 2012; 16(7):1422-8.

178. Sharma A, Mukewar S, Vege SS. Clinical Profile of Pancreatic Cystic Lesions in von Hippel-Lindau Disease: A Series of 48 Patients Seen at a Tertiary Institution. Pancreas 2017; 46(7):948-952.

179. Hammel PR, Vilgrain V, Terris B, et al. Pancreatic involvement in von Hippel-Lindau disease. The Groupe Francophone d'Etude de la Maladie de von Hippel-Lindau. Gastroenterology 2000; 119(4):1087-95.

180. Libutti SK, Choyke PL, Bartlett DL, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel Lindau disease: diagnostic and management recommendations. Surgery 1998; 124(6):1153-9.

181. Keutgen XM, Hammel P, Choyke PL, et al. Evaluation and management of pancreatic lesions in patients with von Hippel-Lindau disease. Nat Rev Clin Oncol 2016; 13(9):537-49.

182. Maddock IR, Moran A, Maher ER, et al. A genetic register for von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 1996; 33(2):120-7.

183. Recklinghausen Fv. Über die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zuden multiplen Neuromen. Festschrift für Rudolf Virchow, Berlin 1882.

184. Relles D, Baek J, Witkiewicz A, et al. Periampullary and duodenal neoplasms in neurofibromatosis type 1: two cases and an updated 20-year review of the literature yielding 76 cases. J Gastrointest Surg 2010; 14(6):1052-61.

185. Gutmann DH, Ferner RE, Listernick RH, et al. Neurofibromatosis type 1. Nat Rev Dis Primers 2017; 3:17004.

186. Franz DN, Weiss BD. Molecular therapies for tuberous sclerosis and neurofibromatosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2012; 12(3):294-301.

187. Larizza L, Gervasini C, Natacci F, et al. Developmental abnormalities and cancer predisposition in neurofibromatosis type 1. Curr Mol Med 2009; 9(5):634-53.

188. DM B. Contribution à l’étude de l’idiotie; observation III : sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales : idiotie et épilepsie hémiplégique. Arch Neurol 1880; 1(81-91).

189. Orlova KA, Crino PB. The tuberous sclerosis complex. Ann N Y Acad Sci 2010; 1184:87-105.

190. Koc G, Sugimoto S, Kuperman R, et al. Pancreatic tumors in children and young adults with tuberous sclerosis complex. Pediatr Radiol 2017; 47(1):39-45.

191. Yates JR, Maclean C, Higgins JN, et al. The Tuberous Sclerosis 2000 Study: presentation, initial assessments and implications for diagnosis and management. Arch Dis Child 2011; 96(11):1020-5.

192. Alexakis N, Connor S, Ghaneh P, et al. Hereditary pancreatic endocrine tumours. Pancreatology 2004; 4(5):417-33; discussion 434-5.

193. Niemeijer ND, Papathomas TG, Korpershoek E, et al. Succinate Dehydrogenase (SDH)-Deficient Pancreatic Neuroendocrine Tumor Expands the SDH-Related Tumor Spectrum. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(10):E1386-93.

194. Gill AJ, Benn DE, Chou A, et al. Immunohistochemistry for SDHB triages genetic testing of SDHB, SDHC, and SDHD in paraganglioma-pheochromocytoma syndromes. Hum Pathol 2010; 41(6):805-14.

195. King A, Selak MA, Gottlieb E. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer. Oncogene 2006; 25(34):4675-82.

196. Jochmanova I, Yang C, Zhuang Z, et al. Hypoxia-inducible factor signaling in pheochromocytoma: turning the rudder in the right direction. J Natl Cancer Inst 2013; 105(17):1270-83.

197. Rindi G, Villanacci V, Ubiali A. Biological and molecular aspects of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Digestion 2000; 62 Suppl 1:19-26.

198. Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, et al. Chromogranins--new sensitive markers for neuroendocrine tumors. Acta Oncol 1989; 28(3):325-9.

199. Winkler H, Fischer-Colbrie R. The chromogranins A and B: the first 25 years and future perspectives. Neuroscience 1992; 49(3):497-528.

200. Taupenot L, Harper KL, O'Connor DT. The chromogranin-secretogranin family. N Engl J Med 2003; 348(12):1134-49.

201. Öberg K. Circulating Biomarkers in Neuroendocrine Tumours. In: Yalcin S, Öberg K, eds. Neuroendocrine Tumours. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2015:pp. 77-95.

202. Vinik AI, Silva MP, Woltering EA, et al. Biochemical testing for neuroendocrine tumors. Pancreas 2009; 38(8):876-89.

203. O'Toole D, Grossman A, Gross D, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. Neuroendocrinology 2009; 90(2):194-202.

204. Tomassetti P, Migliori M, Simoni P, et al. Diagnostic value of plasma chromogranin A in neuroendocrine tumours. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13(1):55-8.

205. Turner GB, Johnston BT, McCance DR, et al. Circulating markers of prognosis and response to treatment in patients with midgut carcinoid tumours. Gut 2006; 55(11):1586-91.

206. Chou WC, Hung YS, Hsu JT, et al. Chromogranin A is a reliable biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors in an Asian population of patients. Neuroendocrinology 2012; 95(4):344-50.

207. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28(1):69-76.

208. Yao JC, Pavel M, Phan AT, et al. Chromogranin A and neuron-specific enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with everolimus. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(12):3741-9.

209. Lawrence B, Gustafsson BI, Kidd M, et al. The clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40(1):111-34, viii.

210. de Herder WW. Biochemistry of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21(1):33-41.

211. Mori M, Mimori K, Kamakura T, et al. Chromogranin positive cells in colorectal carcinoma and transitional mucosa. J Clin Pathol 1995; 48(8):754-8.

212. Hsiao RJ, Mezger MS, O'Connor DT. Chromogranin A in uremia: progressive retention of immunoreactive fragments. Kidney Int 1990; 37(3):955-64.

213. Syversen U, Opsjon SL, Stridsberg M, et al. Chromogranin A and pancreastatin-like immunoreactivity in normal pregnancies. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(12):4470-5.

214. Rozansky DJ, Wu H, Tang K, et al. Glucocorticoid activation of chromogranin A gene expression. Identification and characterization of a novel glucocorticoid response element. J Clin Invest 1994; 94(6):2357-68.

215. Peracchi M, Gebbia C, Basilisco G, et al. Plasma chromogranin A in patients with autoimmune chronic atrophic gastritis, enterochromaffin-like cell lesions and gastric carcinoids. Eur J Endocrinol 2005; 152(3):443-8.

216. Massironi S, Fraquelli M, Paggi S, et al. Chromogranin A levels in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis 2009; 41(1):31-5.

217. Sanduleanu S, De Bruine A, Stridsberg M, et al. Serum chromogranin A as a screening test for gastric enterochromaffin-like cell hyperplasia during acid-suppressive therapy. Eur J Clin Invest 2001; 31(9):802-11.

218. Jensen KH, Hilsted L, Jensen C, et al. Chromogranin A is a sensitive marker of progression or regression in ileo-cecal neuroendocrine tumors. Scand J Gastroenterol 2013; 48(1):70-7.

219. Miki M, Ito T, Hijioka M, et al. Utility of chromogranin B compared with chromogranin A as a biomarker in Japanese patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Jpn J Clin Oncol 2017; 47(6):520-528.

220. Modlin IM, Bodei L, Kidd M. Neuroendocrine tumor biomarkers: From monoanalytes to transcripts and algorithms. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2016; 30(1):59-77.

221. Modlin IM, Drozdov I, Alaimo D, et al. A multianalyte PCR blood test outperforms single analyte ELISAs (chromogranin A, pancreastatin, neurokinin A) for neuroendocrine tumor detection. Endocr Relat Cancer 2014; 21(4):615-28.

222. Modlin IM, Kidd M, Bodei L, et al. The clinical utility of a novel blood-based multi-transcriptome assay for the diagnosis of neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 2015; 110(8):1223-32.

223. Kidd M, Bodei L, Modlin IM. Chromogranin A: any relevance in neuroendocrine tumors? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2016; 23(1):28-37.

224. Gkolfinopoulos S, Tsapakidis K, Papadimitriou K, et al. Chromogranin A as a valid marker in oncology: Clinical application or false hopes? World J Methodol 2017; 7(1):9-15.

225. Zatelli MC, Grossrubatscher EM, Guadagno E, et al. Circulating tumor cells and miRNAs as prognostic markers in neuroendocrine neoplasms. Endocr Relat Cancer 2017; 24(6):R223-R237.

226. Oberg K, Modlin IM, De Herder W, et al. Consensus on biomarkers for neuroendocrine tumour disease. Lancet Oncol 2015; 16(9):e435-e446.

227. Oberg K. Circulating biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocr Relat Cancer 2011; 18 Suppl 1:S17-25.

228. McGrath-Linden SJ, Johnston CF, O'Connor DT, et al. Pancreastatin-like immunoreactivity in human carcinoid disease. Regul Pept 1991; 33(1):55-70.

229. O'Dorisio TM, Krutzik SR, Woltering EA, et al. Development of a highly sensitive and specific carboxy-terminal human pancreastatin assay to monitor neuroendocrine tumor behavior. Pancreas 2010; 39(5):611-6.

230. Ardill JE. Circulating markers for endocrine tumours of the gastroenteropancreatic tract. Ann Clin Biochem 2008; 45(Pt 6):539-59.

231. Khan TM, Garg M, Warner RR, et al. Elevated Serum Pancreastatin Is an Indicator of Hepatic Metastasis in Patients With Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Pancreas 2016; 45(7):1032-5.

232. Ardill JE, O'Dorisio TM. Circulating biomarkers in neuroendocrine tumors of the enteropancreatic tract: application to diagnosis, monitoring disease, and as prognostic indicators. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39(4):777-90.

233. Kidd M, Modlin IM, Mane SM, et al. Q RT-PCR detection of chromogranin A: a new standard in the identification of neuroendocrine tumor disease. Ann Surg 2006; 243(2):273-80.

234. Schimmack S, Lawrence B, Kenney B, et al. Minichromosome Maintenance Expression Defines Slow-Growing Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms. Transl Oncol 2016; 9(5):411-418.

235. Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology 2008; 135(5):1469-92.

236. Korse CM, Taal BG, Vincent A, et al. Choice of tumour markers in patients with neuroendocrine tumours is dependent on the histological grade. A marker study of Chromogranin A, Neuron specific enolase, Progastrin-releasing peptide and cytokeratin fragments. Eur J Cancer 2012; 48(5):662-71.

237. Grossmann M, Trautmann ME, Poertl S, et al. Alpha-subunit and human chorionic gonadotropin-beta immunoreactivity in patients with malignant endocrine gastroenteropancreatic tumours. Eur J Clin Invest 1994; 24(2):131-6.

238. Shah T, Srirajaskanthan R, Bhogal M, et al. Alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotrophin-beta as prognostic markers in neuroendocrine tumour patients. Br J Cancer 2008; 99(1):72-7.

239. Modlin IM, Gustafsson BI, Moss SF, et al. Chromogranin A--biological function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease. Ann Surg Oncol 2010; 17(9):2427-43.

240. Eriksson P, Brattstrom D, Hesselius P, et al. Role of circulating cytokeratin fragments and angiogenic factors in NSCLC patients stage IIIa-IIIb receiving curatively intended treatment. Neoplasma 2006; 53(4):285-90.

241. Brattstrom D, Wagenius G, Sandstrom P, et al. Newly developed assay measuring cytokeratins 8, 18 and 19 in serum is correlated to survival and tumor volume in patients with esophageal carcinoma. Dis Esophagus 2005; 18(5):298-303.

242. Schwarzenbach H, Hoon DS, Pantel K. Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients. Nat Rev Cancer 2011; 11(6):426-37.

243. Kosaka N, Iguchi H, Ochiya T. Circulating microRNA in body fluid: a new potential biomarker for cancer diagnosis and prognosis. Cancer Sci 2010; 101(10):2087-92.

244. Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM, et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105(30):10513-8.

245. Li SC, Essaghir A, Martijn C, et al. Global microRNA profiling of well-differentiated small intestinal neuroendocrine tumors. Mod Pathol 2013; 26(5):685-96.

246. Kidd M, Modlin IM, Bodei L, et al. Decoding the Molecular and Mutational Ambiguities of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasm Pathobiology. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2015; 1(2):131-153.

247. Oberg K, Krenning E, Sundin A, et al. A Delphic consensus assessment: imaging and biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor disease management. Endocr Connect 2016; 5(5):174-87.

248. Bowden M, Zhou CW, Zhang S, et al. Profiling of metastatic small intestine neuroendocrine tumors reveals characteristic miRNAs detectable in plasma. Oncotarget 2017; 8(33):54331-54344.

249. Chan DL, Clarke SJ, Diakos CI, et al. Prognostic and predictive biomarkers in neuroendocrine tumours. Crit Rev Oncol Hematol 2017; 113:268-282.

250. Litvinov SV, Velders MP, Bakker HA, et al. Ep-CAM: a human epithelial antigen is a homophilic cell-cell adhesion molecule. J Cell Biol 1994; 125(2):437-46.

251. Ming Y, Li Y, Xing H, et al. Circulating Tumor Cells: From Theory to Nanotechnology-Based Detection. Front Pharmacol 2017; 8:35.

252. Cai LL, Ye HM, Zheng LM, et al. Circulating tumor cells (CTCs) as a liquid biopsy material and drug target. Curr Drug Targets 2014; 15(10):965-72.

253. Allard WJ, Matera J, Miller MC, et al. Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases. Clin Cancer Res 2004; 10(20):6897-904.

254. Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ, et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2004; 351(8):781-91.

255. Khan MS, Tsigani T, Rashid M, et al. Circulating tumor cells and EpCAM expression in neuroendocrine tumors. Clin Cancer Res 2011; 17(2):337-45.

256. Childs A, Vesely C, Ensell L, et al. Expression of somatostatin receptors 2 and 5 in circulating tumour cells from patients with neuroendocrine tumours. Br J Cancer 2016; 115(12):1540-1547.

257. Kilickap S, Hayran KM. Epidemiology of Neuroendocrine Tumors. In: Yalcin S, Öberg K, eds. Neuroendocrine Tumours. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2015:pp. 23-33.

258. Ahmed A, Turner G, King B, et al. Midgut neuroendocrine tumours with liver metastases: results of the UKINETS study. Endocr Relat Cancer 2009; 16(3):885-94.

259. Bahri H, Laurence L, Edeline J, et al. High prognostic value of 18F-FDG PET for metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a long-term evaluation. J Nucl Med 2014; 55(11):1786-90.

260. Estrella JS, Broaddus RR, Mathews A, et al. Progesterone receptor and PTEN expression predict survival in patients with low- and intermediate-grade pancreatic neuroendocrine tumors. Arch Pathol Lab Med 2014; 138(8):1027-36.

261. Marinoni I, Kurrer AS, Vassella E, et al. Loss of DAXX and ATRX are associated with chromosome instability and reduced survival of patients with pancreatic neuroendocrine tumors. Gastroenterology 2014; 146(2):453-60 e5.

262. Hauso O, Gustafsson BI, Waldum HL. Long slender cytoplasmic extensions: a common feature of neuroendocrine cells? J Neuroendocrinol 2007; 19(9):739-42.

263. Elsasser SJ, Allis CD, Lewis PW. Cancer. New epigenetic drivers of cancers. Science 2011; 331(6021):1145-6.

264. Stricker I, Tzivras D, Nambiar S, et al. Site- and grade-specific diversity of LINE1 methylation pattern in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Anticancer Res 2012; 32(9):3699-706.

265. Choi IS, Estecio MR, Nagano Y, et al. Hypomethylation of LINE-1 and Alu in well-differentiated neuroendocrine tumors (pancreatic endocrine tumors and carcinoid tumors). Mod Pathol 2007; 20(7):802-10.

266. Arnold CN, Sosnowski A, Schmitt-Graff A, et al. Analysis of molecular pathways in sporadic neuroendocrine tumors of the gastro-entero-pancreatic system. Int J Cancer 2007; 120(10):2157-64.

267. Cives M, Strosberg J. Treatment Strategies for Metastatic Neuroendocrine Tumors of the Gastrointestinal Tract. Curr Treat Options Oncol 2017; 18(3):14.

268. Cives M, Simone V, Rizzo FM, et al. NETs: organ-related epigenetic derangements and potential clinical applications. Oncotarget 2016; 7(35):57414-57429.

269. Boora GK, Kanwar R, Kulkarni AA, et al. Exome-level comparison of primary well-differentiated neuroendocrine tumors and their cell lines. Cancer Genet 2015; 208(7-8):374-81.

270. Vandamme T, Peeters M, Dogan F, et al. Whole-exome characterization of pancreatic neuroendocrine tumor cell lines BON-1 and QGP-1. J Mol Endocrinol 2015; 54(2):137-47.

271. Angermueller C, Clark SJ, Lee HJ, et al. Parallel single-cell sequencing links transcriptional and epigenetic heterogeneity. Nat Methods 2016; 13(3):229-232.

272. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA Methylation Causes an Interferon Response in Cancer via dsRNA Including Endogenous Retroviruses. Cell 2015; 162(5):974-86.

273. Roulois D, Loo Yau H, Singhania R, et al. DNA-Demethylating Agents Target Colorectal Cancer Cells by Inducing Viral Mimicry by Endogenous Transcripts. Cell 2015; 162(5):961-73.

274. Weintraub K. Take two: Combining immunotherapy with epigenetic drugs to tackle cancer. Nat Med 2016; 22(1):8-10.

275. The Gastrointestinal Pathology Study Group of Korean Society of P, Cho M-Y, Kim JM, et al. Current Trends of the Incidence and Pathological Diagnosis of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors (GEP-NETs) in Korea 2000-2009: Multicenter Study. Cancer Research and Treatment : Official Journal of Korean Cancer Association 2012; 44(3):157-165.

276. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet 2011; 19(6):617-23.

277. Jonkers YM, Ramaekers FC, Speel EJ. Molecular alterations during insulinoma tumorigenesis. Biochim Biophys Acta 2007; 1775(2):313-32.

278. Babovic-Vuksanovic D, Constantinou CL, Rubin J, et al. Familial occurrence of carcinoid tumors and association with other malignant neoplasms. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8(8):715-9.

279. Hemminki K, Li X. Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Cancer 2001; 92(8):2204-10.

280. Kaerlev L, Teglbjaerg PS, Sabroe S, et al. Occupational risk factors for small bowel carcinoid tumor: a European population-based case-control study. J Occup Environ Med 2002; 44(6):516-22.

 

 

 

 -------------------------------------------------------------------------

1 Μια παρακρινής ορμόνη διαφέρει από μια ενδοκρινική ορμόνη στο ότι διαχέεται σε τοπικό επίπεδο προς το κύτταρο προορισμού, αντί να μεταφέρεται από την κυκλοφορία του αίματος προς το κύτταρο αυτό.

2 Οι όροι NENs και NETs θα χρησιμοποιούνται αδιακρίτως στο κείμενο αυτό.

3 Ποτέ δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι όλα τα NETs είναι κακοήθη απλά δεν έχουν τον ίδιο βαθμό κακοηθείας. Η λεμφαδενική διασπορά και οι μεταστάσεις είναι βέβαια σημεία κακοηθείας.

4 Localized: Ο όγκος δεν έχει εξαπλωθεί πέρα από το τοίχωμα του κύριου οργάνου. Regional: Ο όγκος έχει επεκταθεί στους περιοχικούς ιστούς (π.χ., λεμφαδένες, λίπος, μύες κλπ.). Distant/metastatic: Ο όγκος έχει επεκταθεί σε άλλα όργανα και ιστούς (απομεμακρυσμένα).

5 Η συχνότητα εμφάνισης (incidence, επίπτωση) δεν πρέπει να συγχέεται με τον επιπολασμό (prevalence, επικράτηση), που είναι η αναλογία των περιπτώσεων στον πληθυσμό σε δεδομένη χρονική στιγμή και όχι ο ρυθμός εμφάνισης νέων περιπτώσεων. Έτσι, η επίπτωση μεταδίδει πληροφορίες σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης της νόσου, ενώ ο επιπολασμός δείχνει πόσο διαδεδομένη είναι η νόσος σε ένα συγκεκριμένο πληθυσμό μια χρονική περίοδο.

6 European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) criteria (based on 200 patients; lack of information for staging in 4 patients).

7 International Union Against Cancer (UICC) criteria (based on 201 patients; lack of information for staging in 3 patients). Where the ENETS and UICC criteria are similar for a given location, a single column is presented. Otherwise, data for the two classification systems are shown separately.

8 Θα δούμε παρακάτω ότι αυτό δεν είναι πάντα έτσι, μια και ο όρος NET και grade 3 (G3) είναι δύσκολο να συμβιβαστούν μια και τα NETs είναι εξ ορισμού καλά διαφοροποιημένα, σημείο που διορθώθηκε στη νέα ταξινόμηση της WHO 2017.

9 Ένα MiNEN είναι να μεικτό νεόπλασμα με ένα μη νευροενδοκρινές στοιχείο (ως επί το πλείστο πορογενές αδενοκαρκίνωμα ή κυψελιδικό καρκίνωμα (acinar cell)) σε συνδυασμό με μια νευροενδοκρινική συνιστώσα. Κάθε στοιχείο πρέπει να αποτελεί τουλάχιστον το 30% του κυτταρικού πληθυσμού του όγκου (artificial cut-off). Τα MiNENs είναι μια εννοιολογική κατηγορία παρά μια διακριτή οντότητα. Συνήθως τα δύο συστατικά είναι υψηλού grade (G3), αλλά περιστασιακά ένα από τα δύο ή και τα δύο συστατικά μπορούν να ανήκουν στην κατηγορία G1/G2. Όταν τα συστατικά διακρίνονται μορφολογικά, θα πρέπει και ξεχωριστά να βαθμολογούνται, χρησιμοποιώντας τα αντίστοιχα συστήματα grading για κάθε οντότητα. Μη νευροενδοκρινικά καρκινώματα με διάσπαρτα νευροενδοκρινικά κύτταρα διακριτά με την ανοσοϊστοχημεία δεν δικαιούνται να ονομάζονται MiNENs. Η παρουσία εστιακής (< 30%) νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης μπορεί να αναφερθεί, αλλά δεν επηρεάζει την διαγνωστική κατηγοριοποίηση. Σε αυτές τις περιπτώσεις ειδικές και ατομικές διαγνώσεις αντανακλώντας τα ειδικά κυτταρικά συστατικά θα πρέπει να εφαρμόζονται (π.χ., μικτό κυψελιδικό νευροενδοκρινές καρκίνωμα, μικτή πορογενές νευροενδοκρινικό καρκίνωμα, κλπ.)?.

10 Definitions

  1. Pancreatic neuroendocrine tumour:

    1. Well differentiated, low, intermediate, or high-grade neuroendocrine neoplasm, composed of cells showing minimal to moderate atypia, displaying organoid patterns, lacking necrosis, and expressing general markers of neuroendocrine differentiation (diffuse and intense synaptophysin and usually also chromogranin A staining) and hormones (usually intense but not necessarily diffuse), either orthotopic or ectopic to the pancreas. PanNETs are graded by their proliferative activity into either G1 (mitoses<2/10 HPF and Ki67 index <3%), G2 (mitoses 2-20/10 HPF or Ki67 index 3-20%), or G3 (mitoses >20/10 HPF or Ki67 index >20%).

  2. Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma:

    1. Poorly differentiated, high-grade neuroendocrine neoplasm, composed of highly atypical small cells or large to intermediate cells expressing the general markers of neuroendocrine differentiation (diffuse or faint synaptophysin, faint or focal chromogranin A staining) and rarely hormones, and lacking expression of exocrine enzyme markers (trypsin, chymotrypsin, etc.). PanNECs are graded based on their proliferative activity as G3 (mitoses >20/10 HPF or Ki67 index >20%).

  3. Mixed endocrine-nonendocrineneoplasm –MINEN/MENEN.

    1. A mixed neoplasm with components of a nonendocrinecarcinoma (mostly ductal adenocarcinoma or acinar cell carcinoma) combined with a neuroendocrine neoplasm. Usually both components are high grade malignant carcinomas (G3), but occasionally one of the two or both components may belong to the G1/G2 category. Therefore, the components should be individually graded, using the respective grading systems for each. To qualify for a MENEN, each component should comprise at least 30% of the tumour cell population. Nonendocrine carcinomas with scattered neuroendocrine cells by immunohistochemistry do not qualify for this definition and should be called “nonendocrine carcinoma with neuroendocrine component”.

11 Η διαφοροποίηση των καρκινικών κυττάρων (Grade) μας καθορίζει πόσο πολύ μοιάζει ένα καρκινικό κύτταρο με το φυσιολογικό. Όσο περισσότερο τα καρκινικά κύτταρα μοιάζουν με το φυσιολογικό κύτταρο, τόσο καλύτερη η συμπεριφορά του καρκίνου (G1). Υπάρχουν τρεις βαθμοί Grade 1, 2 και 3 με αυξανόμενο βαθμό κακοηθείας στα NETs και 4 βαθμοί γενικά στην ογκολογία: Gx Grade cannot be assessed (undetermined grade), G1: Well differentiated (low grade), G2: Moderately differentiated (intermediate grade), G3: Poorly differentiated (high grade), G4: Undifferentiated (high grade).

12 Azacitidine, Vorinostat, Romidepsin, Belinostat, Panobinostat, φάρμακα που έχουν εγκριθεί για λευχαιμίες και μελάνωμα, κυρίως.