Το χολαγγειοκαρκίνωμα (ΧΚ) ή καρκίνωμα των χοληφόρων είναι όγκος προερχόμενος από τα χοληφόρα (επιθήλιο), μπορεί δε να εμφανιστεί οπουδήποτε κατά μήκος του χοληφόρου δέντρου, από τους κεντρικότερους ενδοηπατικούς κλάδους μέχρι τον περιφερικό εντός του δωδεκαδακτύλου χοληδόχο πόρο. Ανάλογα με την ανατομική εντόπιση το ΧΚ διακρίνεται σε 3 τύπους (εικόνα 1):
- Ενδοηπατικό (κεντρικό), με συχνότητα εμφάνισης 10-20%, το οποίο ορίζεται ως αυτό που περιορίζεται στο ήπαρ, χωρίς να συμμετέχουν τα εξωηπατικά χοληφόρα.
- Περιπυλαίο (όγκος του Klatskin από το όνομα αυτού που ήταν από τους πρώτους που το περιέγραψαν το 1965), με συχνότητα εμφάνισης 50-60%. Αυτό ορίζεται ως το ΧΚ που προέρχεται από ή για τη θεραπεία του οποίου πρέπει να εκταμεί η συμβολή των ηπατικών πόρων, τυπικά δε εντοπίζεται στα εξωηπατικά χοληφόρα κεντρικότερα του κυστικού πόρου.
- Περιφερικό, με συχνότητα εμφάνισης 30-40% το οποίο ορίζεται ως το προερχόμενο από τα εξωηπατικά χοληφόρα, περιφερικότερα του κυστικού πόρου και μέχρι το φύμα του Vater.
Ο πρώτος τύπος ονομάζεται και κεντρικό ΧΚ, ενώ οι δύο άλλοι ως ΧΚ ή καρκίνωμα των εξωηπατικών χοληφόρων.
Εικόνα 1: Ανατομική διαίρεση των χολαγγειοκαρκινωμάτων.
Επιδημιολογία
Το ΧΚ είναι ένα αρκετά σπάνιο νεόπλασμα, αφορά δε το 2% του συνόλου των κακοήθων νεοπλασμάτων και το 3% των κακοήθων νεοπλασμάτων του γαστρεντερικού (ΓΕΣ). Η ετήσια επίπτωση στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής είναι 1:100.000, φαίνεται δε ότι αυξάνεται συνεχώς. Η συχνότητα του χολαγγειοκαρκινώματος αυξάνει με την ηλικία, ενώ ο μέσος όρος εμφάνισης της νόσου κυμαίνεται μεταξύ 50-70 ετών. Σύμφωνα με στατιστικά δεδομένα, η συχνότητα εμφάνισης σε άντρες και γυναίκες αναδεικνύει μια μικρή υπεροχή για το ανδρικό φύλλο 1,3:1. Ο μέσος όρος επιβίωσης χωρίς καμία θεραπευτική παρέμβαση σπάνια υπερβαίνει τους 6 μήνες.
Αιτιολογία και προδιαθεσικοί παράγοντες
Μια σειρά από προδιαθεσικούς παράγοντες έχουν συνδεθεί με την εμφάνιση της νόσου (εικόνα 2). Οι περισσότεροι από αυτούς σχετίζονται με τη χρόνια χολόσταση και με την επιμόλυνση της χολής ή με συνδυασμό αυτών των δύο.
Εικόνα 2: Προδιαθεσικοί παράγοντες του χολαγγειοκαρκινώματος
Στους Έλληνες ασθενείς ο κύριος προδιαθεσικός παράγων είναι η κίρρωση του ήπατος και η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα (PSC).
Το ΧΚ αποτελεί τη σοβαρότερη επιπλοκή της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας με συχνότητα 6% με 15% μεταξύ των πασχόντων. Η συχνότητά του αυξάνεται ανάλογα με τη χρονική διάρκεια της φλεγμονώδους πάθησης του ήπατος και της συνυπάρχουσας συνήθως κολίτιδας, καθώς και στους ασθενείς που έχει αναπτυχθεί κίρρωση του ήπατος.
Τα τελευταία χρόνια έχουν αναφερθεί αρκετές περιπτώσεις ανάπτυξης χολαγγειοκαρκινώματος σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε κάποια χολοπεπτική αναστόμωση, με αποτέλεσμα αρκετοί ερευνητές να υποστηρίζουν ότι το ΧΚ αποτελεί πιθανή επιπλοκή των επεμβάσεων αυτών, ιδιαίτερα δε μετά από σφιγκτηροπλαστική ή χοληδοχοδωδεκαδακτυλική αναστόμωση. Η συχνότητα εμφάνισης ΧΚ για τους ασθενείς αυτούς είναι υψηλότερη σε σχέση με αυτούς που είχαν υποβληθεί σε χοληδοχονηστιδική αναστόμωση, καθώς και σε σχέση με το γενικό πληθυσμό.
Άλλοι παράγοντες που έχουν επίσης αναφερθεί ότι έχουν σχέση με την ανάπτυξη ΧΚ είναι το χοληφόρο αδένωμα, η πολλαπλή θηλωμάτωση των χοληφόρων, η νόσος του Caroli (κυστική διάταση των ενδοηπατικών χοληφόρων) και το κάπνισμα. Ακόμα είναι γνωστή η σχέση των αδενωμάτων του φύματος του Vater, ειδικά όταν είναι λαχνωτά, με την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος που πρακτικά ανήκει στα ΧΚ, αν και εξετάζεται τις περισσότερες φορές ξεχωριστά ως περιληκυθικό νεόπλασμα. Όμως παρόλα αυτά πολλές περιπτώσεις ΧΚ αναπτύσσονται σε ασθενείς χωρίς κάποιο γνωστό αιτιολογικό παράγοντα.
Ιστοπαθολογική εικόνα
Στο 95% των περιπτώσεων το ΧΚ πρόκειται για αδενοκαρκίνωμα, το οποίο είναι υψηλής, μετρίας ή χαμηλής διαφοροποίησης. Ιστολογικά το ΧΚ μπορεί να είναι θηλώδους, οζώδους και σκληρυντικού τύπου, με τη θηλώδη έκφραση να έχει την καλύτερη των προ- γνώσεων σε σχέση με τους άλλους 2 τύπους. Οι θηλώδεις όγκοι συνήθως εμφανίζονται ως καλά διαφοροποιημένοι, αλλά έχουν την τάση να είναι πολυεστιακοί, μπορούν δε να παρουσιαστούν με πολλαπλές βλάβες εντός του χοληφόρου δένδρου. Οι όγκοι με τη χειρότερη πρόγνωση είναι εκείνοι με το σκληρυντικό τύπο, οι οποίοι συνήθως είναι χαμηλής διαφοροποίησης. Οι όγκοι με αυτόν τον ιστολογικό τύπο χαρακτηρίζονται από την περιπυλαία ανατομική τους εντόπιση, προκαλούν δε κατ’ αυτόν τον τρόπο ταχεία διήθηση των αγγειακών δομών της ηπατικής πύλης, τη στιγμή που οι όγκοι με το θηλώδη και τον οζώδη ιστολογικό τύπο συνδυάζονται τις περισσότερες φορές με πιο περιφερική εντόπιση.
Το ΧΚ είναι στην αρχή τοπική νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από αργή ανάπτυξη και επιχώρια επέκταση, καθώς και από συχνές μεταστάσεις στους επιχώριους λεμφαδένες. Έτσι λοιπόν οι βλάβες των εξωηπατικών χοληφόρων δύνανται να προκαλούν πιεστικά φαινόμενα αλλά κυρίως να διηθούν την υποκείμενη πυλαία φλέβα ή την ηπατική αρτηρία, ενώ ειδικά για τον πυλαίο τύπο μπορεί να επεκτείνονται και ενδοηπατικά, ειδικά δε προς το τμήμα Ι (κερκοφόρο λοβό) του ήπατος (36%). Η αιματογενής διασπορά θεωρείται σπάνια, συμβαίνει δε αργά και προς το τέλος της φυσικής πορείας της νόσου. Οι απομεμακρυσμένες μεταστατικές εστίες θεωρούνται σπάνιο εύρημα. Τα πιο συχνά προσβαλλόμενα όργανα είναι οι πνεύμονες και τα οστά και φυσικά και το ίδιο το ήπαρ. Η διάγνωση των μεταστάσεων τίθεται με την α/α θώρακος, την ΑΤ και το σπινθηρογράφημα των οστών.
Άλλοι όγκοι των χοληφόρων με εικόνα ΧΚ (5%) είναι το πλακώδες καρκίνωμα, το μικροκυτταρικό καρκίνωμα, καθώς και οι μεσεγχυματικοί όγκοι. Τελικά όλοι οι όγκοι της κοιλίας μπορεί με απευθείας διήθηση να επεκταθούν στα εξωηπατικά χοληφόρα, όπως ο καρκίνος του παγκρέατος, του στομάχου και του παχέος εντέρου ή να δώσουν μεταστάσεις επί του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου και να δώσουν επίσης την εντύπωση ΧΚ, όπως οι όγκοι της ωοθήκης του μαστού και του παχέος εντέρου ή κυρίως η μεταστατική διήθηση των λεμφαδένων του ηπατοδωδεκαδακτυλικού συνδέσμου.
Συμπτώματα
Η συμπτωματολογία του χολαγγειοκαρκινώματος θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως μη ειδική. Περίπου στο 90% των περιπτώσεων των ασθενών με περιπυλαία ή περιφερική εντόπιση του όγκου το προεξάρχον κλινικό εύρημα είναι ο ανώδυνος αποφρακτικός ίκτερος. Λιγότερο συνήθη συμπτώματα αποτελούν ο κνησμός, το ήπιο κοιλιακό άλγος, η καταβολή και η απώλεια δυνάμεων, η ανορεξία, η απώλεια βάρους και σπάνια η εμπύρετος συνδρομή.
Στις περιπτώσεις ενδοηπατικής εντόπισης του όγκου, ο ίκτερος είναι σπάνιος, η δε κύρια κλινική εκδήλωση χαρακτηρίζεται από ένα ασαφές επιγαστρικό άλγος, σε συνδυασμό με καταβολή και απώλεια δυνάμεων. Συμπτώματα συμβατά με χολαγγειίτιδα, είναι σχετικά σπάνια (10-30% των ασθενών) πριν από τη διάγνωση της νόσου, ενώ μετά από αυτήν μπορεί να είναι αποτέλεσμα των χειρισμών στα χοληφόρα με ενδοσκοπικές ή διαδερμικές τεχνικές για την ανακούφιση του ικτέρου.
Εργαστηριακές εξετάσεις
Η διάγνωση τίθεται με τις εξετάσεις του αίματος και τις απεικονιστικές εξετάσεις. Η πλειονότητα των ασθενών με περιπυλαίο ΧΚ (Klatskin) ή περιφερικής εντόπισης παρουσιάζουν τιμές ολικής χολερυθρίνης ορού μεγαλύτερες από 10 mg/ dl, με σημαντική υπεροχή της αμέσου συνδεδεμένης μορφής. Ιδιαίτερα αυξημένες τιμές παρουσιάζουν επίσης τα χολοστατικά ένζυμα (Αλκαλική φωσφατάση και η γ-GT).
Ενδιαφέρον όμως παρουσιάζουν τα περιπυλαία χολαγγειοκαρκινώματα, κεντρικότερα του διχασμού του κοινού ηπατικού πόρου, δηλαδή όγκοι που προέρχονται από τα καλούμενα χοληφόρα 1ης τάξης (ηπατικοί πόροι, 1st order division). Οι όγκοι αυτοί καταλαμβάνουν τον ένα από τους δύο ηπατικούς πόρους, με αποτέλεσμα να παρατηρείται σημαντική αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης (AΦ) και της γ-γλουταμικής τρανσπεπτιδάσης (γ-GT), χωρίς ιδιαίτερη αύξηση της χολερυθρίνης. Η αιματολογική αυτή εικόνα αντιπροσωπεύει ένα εργαστηριακό πρότυπο (model) που οφείλει να εγείρει υποψίες για κακοήθη πάθηση των χοληφόρων και απαιτεί άμεση διάγνωση. Το ίδιο συμβαίνει και για τα κεντρικότερα χολαγγειοκαρκινώματα από τα 2ης τάξης (2nd order division και κεντρικότερα όμως αυτά περιλαμβάνονται στα κεντρικά χολαγγειoκαρκινώματα).
Οι πιο συχνοί καρκινικοί δείκτες που ανευρίσκονται αυξημένοι στον ορό των ασθενών με ΧΚ είναι το CEA, το CA 19-9 και το CA-50. Ειδικότερη όλων ωστόσο θεωρείται η εκτίμηση του CA 19-9 σε συνδυασμό με το CEA. Δεν θα πρέπει όμως σε καμία των περιπτώσεων να λησμονείται το γεγονός ότι οι δείκτες αυτοί ανευρίσκονται αυξημένοι και σε άλλες κακοήθεις εξεργασίες του γαστρεντερικού και η ερμηνεία τους πρέπει να γίνει από ειδικούς.
Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η χρησιμοποίηση των δεικτών αυτών σε ασθενείς πάσχοντες από παθήσεις, οι οποίες θεωρούνται προδιαθεσικές για το χολαγγειοκαρκίνωμα (κυρίως πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα και κύστεις του χοληδόχου πόρου), ως εργαλεία για την έγκαιρη ανίχνευση τυχόν καρκινικής εξαλλαγής. Στην ίδια κατεύθυνση επίσης, από πολλούς ερευνητές υποστηρίζεται, ότι η μέτρηση των δεικτών αυτών (κυρίως του CEA) στη χολή των ασθενών με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα, μπορεί να αυξήσει ακόμη περισσότερο τη διαγνωστική τους αξία στην έγκαιρη ανίχνευση του χολαγγειοκαρκινώματος.
Απεικονιστικός έλεγχος
Οι στόχοι του απεικονιστικού ελέγχου στους ασθενείς με ΧΚ περιλαμβάνουν την απεικόνιση του όγκου και των ορίων του, την ανίχνευση της συμμετοχής του ήπατος και των αγγείων της ηπατικής πύλης, καθώς επίσης και την εντόπιση τυχόν μεταστάσεων.
Οι αρχικές εξετάσεις εκλογής, όσον αφορά τον απεικονιστικό κυρίως έλεγχο, σε ασθενή προσερχόμενο στο Νοσοκομείο με αποφρακτικό ίκτερο, είναι το υπερηχογράφημα και η αξονική τομογραφία. Οι εξετάσεις αυτές έχουν αποδειχθεί ικανές να προσδώσουν έμμεσα και άμεσα στοιχεία για τη διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος, όμως κυρίαρχη εξέταση για την διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος είναι η μαγνητική τομογραφία (MRI, MRCP, MRA). (εικόνα 3)
Εικόνα 3: Χολαγγειοκαρκίνωμα της πύλης του ήπατος (Klatskin) σε MRCP σταδίου ΙΙΙΒ με διήθηση και απόφραξη της αριστερής ΠΦ όπως φαίνεται από την MRA
Τα ενδοηπατικά χολαγγειοκαρκινώματα διακρίνονται εύκολα στην αξονική τομογραφία, αντίθετα, οι περιπυλαίοι όγκοι, καθώς και οι όγκοι περιφερικής εντόπισης συχνά είναι δύσκολο να αποκαλυφθούν με το υπερηχογράφημα και την συνήθη απεικόνιση με την ΑT.
Εικόνα 4: ΑΤ ασθενούς με μεγάλο ενδοηπατικό (κεντρικό) χολαγγειοκαρκίνωμα
Μια ακόμη εξέταση που συνεχώς κερδίζει έδαφος στην διερεύνηση του χολαγγειοκαρκινώματος είναι το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (EUS) καθώς και η χολαγγειοσκόπηση είτε μέσω ERCP ή διαδερμικά διηπατικά. Ο ρόλος του PET-Scan και ειδικά του PET-CT στη διερεύνηση της πρωτοπαθούς και μεταστατικής κυρίως νόσου ευρίσκεται υπό διερεύνηση.
Βιοψία
Η ιστολογική διάγνωση του χολαγγειοκαρκινώματος, όταν θεωρείται απαραίτητη για την θεραπευτική προσέγγιση του ασθενούς, μπορεί να γίνει άμεσα με την λήψη ιστού από τον όγκο διαδερμικά, ενδοσκοπικά ή με ERCP η και PTCD (brush cytology). Ο συνδυασμός πολλών μεθόδων είναι ακόμα καλύτερος. Όμως συνηθώς δεν χρειάζεται η ιστολογική απόδειξη του χολαγγειοκαρκινώματος αν ένας ασθενής πρόκειται να χειρουργηθεί. Αντιθέτως, η βιοψία είναι απαραίτητη στις περιπτώσεις των όγκων εκείνων, οι οποίοι λόγω σταδίου μοιάζουν ανεγχείρητοι, καθώς και στις περιπτώσεις που υπάρχει μεν η υποψία κακοήθους βλάβης των χοληφόρων, αλλά οι απεικονιστικές μέθοδοι δεν μπορούν να παράσχουν σαφή διάγνωση (π.χ. όταν υπάρχει υποψία κακοήθειας σε κάποια κυρίαρχη στένωση επί εδάφους σκληρυντικής χολαγγειίτιδας) η ακόμη και σε εκείνους που δεν πρόκειται να χειρουργηθούν και η βιοψία χρειάζεται για τον σχεδιασμό της περαιτέρω θεραπευτικής αγωγής.
Άλλες παθήσεις που μοιάζουν με ΧΚ και πρέπει να ταυτοποιηθούν περιλαμβάνουν τους μεταστατικούς και άλλους όγκους του ήπατος και των πυλών του, καθώς επίσης και μερικές καλοήθεις βλάβες οι οποίες είτε σχετίζονται με χειρουργικούς χειρισμούς στην περιοχή (ενδοσκοπικούς ή μη) είτε λαμβάνουν χώρα στα πλαίσια φλεγμονών, χοληδοχολιθίασης, τραύματος, σκληρυντικής χολαγγειίτιδας κ.λπ. Το ποσοστό των βλαβών αυτών μπορεί να φθάσει μέχρι και στο 17,5%. (εικόνα 5)
Εικόνα 5: Η εικόνα περιγράφει τη διαφοροδιαγνωστική εικόνα της εστιακής απόφραξης πλήρους ή ατελούς, του χοληφόρου δέντρου.
Έτσι σήμερα η απόφαση ότι μία αποφρακτική βλάβη των χοληφόρων είναι ένα ανεγχείρητο ΧΚ χωρίς ιστολογική επιβεβαίωση δεν συνάδει με τις σύγχρονες αρχές άσκησης της κλινικής πράξης. Ενίοτε μια τέτοια βλάβη μπορεί να εμφανίζεται στα πλαίσια μιας ιάσιμης νόσου όπως η φυματίωση ή ακόμα και ενός λεμφώματος Hodgkin. Συνεπώς, ακόμη και οι ασθενείς που από τον έλεγχο τίθεται η βάσιμη κλινική υποψία ότι εμφανίζουν πιθανό ανεγχείρητο ΧΚ, πρέπει να υποβάλλονται σε ερευνητική λαπαροτομία ή λαπαροσκόπηση, όταν η διάγνωση του ΧΚ δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί αλλιώς.
Σταδιοποίηση
Το ΧΚ σταδιοποιείται με πολλούς τρόπους που ξεφεύγουν από τους σκοπούς του παρόντος. Οι κυριότεροι από αυτούς είναι η ταξινόμηση κατά TNM και η σταδιοποίηση των περιπυλαίων όγκων (Klatskin) κατά Bismuth-Corlette (εικόνα 6).
Εικόνα 6: Η σταδιοποίηση των περιπυλαίων όγκων (Klatskin) κατά Bismuth-Corlette
Θεραπεία
Η θεραπεία ενός ασθενούς ξεκινά με την παροχέτευση του αποφρακτικού ικτέρου κυρίως με PTC (διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία) και πρόσφατα με ενδοσκόπηση τοποθέτηση ρινοχολικών καθετήρων και σπανιότερα με ERCP σε ασθενείς με περιπυλαίους όγκους (Klatskin) ή με περιφερικό χολαγγειοκαρκίνωμα (εικόνα 7). Σε ασθενείς με κεντρικό ΧΚ, που δεν έχουν συνηθώς αποφρακτικό ίκτερο, μπορεί να χρειαστεί PVE (εμβολισμός της ΠΦ) για να επιτευχθεί υπερπλασία του ηπατικού παρεγχύματος που θα μείνει μετά από ηπατεκτομή (εικόνα 8). Αν είναι απαραίτητο, τότε και οι δυο επεμβατικές πράξεις γίνονται σε έναν ασθενή που προετοιμάζεται να υποβληθεί σε θεραπευτική ηπατεκτομή για περιπυλαίο η κεντρικό ΧΚ.
Εικόνα 7: Παροχέτευση του αποφρακτικού ικτέρου σε ασθενή με PTC (PTCD) πάνω εικόνα και κάτω με ERCP
Εικόνα 8: Διαδερμικός εμβολισμός δεξιάς ΠΦ (PVE) σε ασθενή με ΧΚ (Klatskin) για την αύξηση του μελλοντικού εναπομείναντος όγκου του ήπατος. Πανω ο διαδερμικός εμβολισμός της ΠΦ και μετεγχειρητικά σε 4 εβδομάδες ο έλεγχος του ήπατος με ΑΤ (κατω).
Το ΧΚ είναι νόσημα που αντιμετωπίζεται χειρουργικά και πριν από όλα θα πρέπει να εκτιμηθεί η εξαιρεσιμότητα της νόσου.
1. Εκτίμηση της εξαιρεσιμότητας της νόσου
Η εξαιρεσιμότητα του χολαγγειοκαρκινώματος καθορίζεται από παράγοντες που αφορούν τον ασθενή όσο και τη νόσο. Τα στοιχεία που προσδιορίζουν την εξαιρεσιμότητα ή μη της βλάβης αφορούν στην επέκταση του όγκου στα χοληφόρα και στο ήπαρ, στη διήθηση ή όχι των πυλαίων αγγειακών σχηματισμών, στην ατροφία ή μη του ηπατικού παρεγχύματος και στην ύπαρξη ή όχι μεταστάσεων. Η συμβολή της MDCT και των MRI και MRA στον καθορισμό των λεπτομερειών αυτών είναι μεγάλης σημασίας. Δυστυχώς ο έλεγχος αυτός αποδεικνύει ότι ευρήματα που καθιστούν τους όγκους ανεγχείρητους ανευρίσκονται στο 45-50% των ασθενών.
Όμως εκτός από τα χαρακτηριστικά του όγκου και η γενική κατάσταση του ασθενούς παίζει καθοριστικό ρόλο στην απόφαση για μία χειρουργική επέμβαση, η οποία είναι εξαιρετικά μεγάλης βαρύτητας. Ο προεγχειρητικός έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει τη συνεκτίμηση παραγόντων που αφορούν την ηλικία του ασθενούς, την καρδιακή, αναπνευστική και νεφρική του λειτουργία, την κατάσταση θρέψης, τις ηπατικές εφεδρείες και τους αιμοστατικούς μηχανισμούς.
Είναι γνωστό ότι ο αποφρακτικός ίκτερος (ιδιαίτερα όταν οι τιμές της άμεσης χολερυθρίνης παραμένουν υψηλές για μεγάλο χρονικό διάστημα) επιβαρύνει την ηπατική, νεφρική και παγκρεατική λειτουργία. Μειωμένη ακόμη παραμένει η ικανότητα του ήπατος για πρωτεϊνοσύνθεση και για διατήρηση της επάρκειας των αιμοστατικών μηχανισμών. Οι ασθενείς αυτοί διαθέτουν μη επαρκή μηχανισμό επούλωσης και εμφανίζουν υψηλό ποσοστό μετεγχειρητικών λοιμώξεων. Παρόλο που η ενδοτοξιναιμία που συνυπάρχει προσδίδει βλαπτικές επιπτώσεις στη λειτουργία του νεφρικού και του καρδιοαναπνευστικού συστήματος, οι περισσότεροι συμφωνούν σήμερα ότι η προεγχειρητική παροχέτευση της χολής δεν προσφέρει καμιά βοήθεια όσον αφορά τη θνητότητα και την περιεγχειρητική νοσηρότητα, ενώ αντιθέτως αυξάνει τις μικροβιακές επιπλοκές (χολαγγειίτιδα, ενδοκοιλιακά αποστήματα, επιμόλυνση χειρουργικού τραύματος), πρέπει δε να γίνεται μόνο σε συγκεκριμένες περιπτώσεις και αφού εκτιμηθεί προσεκτικά ο ασθενής. Αν σχεδιάζουμε εκτεταμένες ηπατεκτομές που είναι και το σύνηθες σε ασθενείς με υψηλές τιμές ικτέρου (χολερυθρίνης) τότε το πιθανότερο είναι να προχωρήσουμε σε παροχέτευση των χοληφόρων προεγχειρητικά.
Σημαντικό ρόλο παίζει ακόμα η ύπαρξη ενεργού φλεγμονής (σηπτική χολαγγειίτιδα) που θα πρέπει απαραιτήτως να θεραπεύεται πριν από τη χειρουργική επέμβαση, όσο και η διατροφική υποστήριξη του ασθενούς με ΧΚ κατά την άμεση προεγχειρητική αλλά και μετεγχειρητική περίοδο.
Τέλος, όσον αφορά την ηλικία του ασθενούς ως ανεξάρτητου παράγοντα στην απόφαση για τη θεραπευτική στρατηγική του ΧΚ, αυτή δεν φαίνεται να έχει ιδιαίτερο ρόλο στη θεραπεία του. Παρ’ όλα αυτά, οι νεότεροι ασθενείς με περιφερικό ΧΚ φαίνεται ότι εμφανίζουν μία σημαντικά χειρότερη επιβίωση σε σύγκριση με τους γηραιότερους ασθενείς, ενώ για τους ασθενείς αυτούς η ηπατεκτομή είναι απόλυτα δικαιολογημένη και μπορεί να έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην επιβίωσή τους.
2. Αντιμετώπιση της εξαιρέσιμης νόσου
Όταν πληρούνται οι προϋποθέσεις εξαιρεσιμότητας ενός ΧΚ, η πλήρης εκτομή της βλάβης με συνοδό ηπατεκτομή, αποτελεί τη θεραπεία εκλογής, μιας και είναι η μόνη που προσφέρει την πιθανότητα παρατεταμένης επιβίωσης ή και ίασης. Αρκετές φορές οι ασθενείς πριν χειρουργηθούν για την νόσο τους χρειάζεται να διερευνηθούν περαιτέρω με λαπαροσκόπηση για ύπαρξη σημείων μη εξαιρεσιμότητας όπως οι περιτοναϊκές διηθήσεις κλπ.
Έτσι, μετά την ολοκλήρωση της λαπαροσκόπησης σταδιοποιητικού χαρακτήρα (αν γίνει), μία αμφωτερόπλευρη υποπλεύρια τομή θεωρείται κατάλληλη για οποιαδήποτε προσπέλαση και εκτομή του χολαγγειοκαρκινώματος ανεξαρτήτως εντόπισης.
Η επέμβαση περιλαμβάνει συνήθως εκτομή των εξωηπατικών χοληφόρων λεμφαδενικό καθαρισμό και ηπατεκτομή με εκτομή του κερκοφόρου λοβού τις περισσότερες φορές (εικόνα 9)
Εικόνα 9: Αρ. Ηπατεκτομή με εκτομή του κερκοφόρου για περιπυλαίο χολαγγειοκαρκίνωμα ΙΙΙΒ με χειρουργικό παρασκεύασμα en bloc εκτομής των εξωηπατικών χοληφόρων περιλαμβανομένης της χοληδόχου κύστης και της συμβολής των ηπατικών μαζί με τον κερκοφόρο λοβό του ήπατος.
Εικόνα 10: Δεξ. Εκτεταμένη Ηπατεκτομή για περιπυλαίο χολαγγειοκαρκίνωμα ΙΙΙΑ και δεξιά η μετεγχειρητική εικόνα σε ΑΤ
Τα τεχνικά χαρακτηριστικά των ηπατεκτομών για ΧΚ με ενδοηπατική εντόπιση είναι σχεδόν ίδια με αυτά της ηπατεκτομής για ΗΚΚ, με την προσθήκη συνήθως της εκτομής των εξωηπατικών χοληφόρων (συμπεριλαμβάνεται πάντα όμως και η χολοκυστεκτομή) και τον απαραίτητο λεμφαδενικό καθαρισμό (εικόνα 11)
Εικόνα 11: Δεξ. Εκτεταμένη ηπατεκτομή για κεντρικό χολαγγειοκαρκίνωμα με λεμφαδενικό καθαρισμό πριν από την δημιουργικά της χολοπεπτικής αναστόμωσης (αποκατάσταση της συνεχείας των χοληφόρων) και κάτω η μετεγχειρητική εικόνα 6 μήνες μετά.
Για το περιφερικό ΧΚ φυσικά, η ενδεικνυόμενη εκτομή είναι η επέμβαση Whipple και υπ’ αυτήν την έννοια το περιφερικό ΧΚ δεν διαχωρίζεται από τα υπόλοιπα περιληκυθικά νεοπλάσματα, αφού άλλωστε δεν εύκολος και ο προεγχειρητικός διαχωρισμός του από τα παγκρεατικά αδενοκαρκινώματα (εικόνα 12). Η πρόγνωση του περιφερικού ΧΚ όμως είναι συνήθως καλύτερη από την αντίστοιχη του καρκίνου της κεφαλής του παγκρέατος, αφού δίδει πρώιμο ως σύμπτωμα τον ίκτερο και έτσι διαγιγνώσκεται κατά κανόνα σε πρωιμότερο στάδιο.
Εικόνα 12: Επέμβαση Whipple για περιφερικό ΧΚ στην τελευταία εικόνα διακρίνεται ευχερώς το μεταλλικό stent που είχε τοποθετηθεί μια και ο όγκος είχε κριθεί ανεγχείρητος αλλαχού
3. Παρηγορική θεραπεία (αντιμετώπιση μη εξαιρέσιμης νόσου)
Στις περιπτώσεις μη εξαιρέσιμης νόσου που αφορά τόσο στις πύλες του ήπατος όσο και στο περιφερικό τμήμα του χοληδόχου πόρου, ο στόχος είναι η παρηγορική θεραπεία, η οποία όμως πρέπει να είναι επιλεκτική. Στα κεντρικά ΧΚ πρακτικά δεν υπάρχει παρηγορική θεραπεία μια και ο ίκτερος είναι σύμπτωμα, που έρχεται αργά στην εξέλιξη της νόσου και η παρηγορική θεραπεία είναι η υποστηρικτική.
Η παρηγορική θεραπεία έχει ως στόχο καταρχήν να προάγει την αποσυμφόρηση και παροχέτευση της χολής, ώστε να ανακουφιστεί ο ασθενής από τον ίκτερο και στους στόχους πρέπει να προστεθεί και η παράκαμψη της απόφραξης του δωδεκαδακτύλου.
Η παρηγορική θεραπεία μπορεί να είναι χειρουργική ή επεμβατική με την εφαρμογή διαδερμικών ή ενδοσκοπικών τεχνικών.
Επεμβατική παρηγορική θεραπεία
Όταν κατά τον έλεγχο της εξαιρεσιμότητας του όγκου, αυτός κριθεί ανεγχείρητος ή ο ασθενής δεν δέχεται χειρουργική παρέμβαση, τότε η μη χειρουργική παροχέτευση της χολής έχει απόλυτη ένδειξη.
Η μη χειρουργική παρηγορητική θεραπεία μπορεί να επιτευχθεί με ενδοσκοπικές ή διαδερμικές τεχνικές. Ένα σημαντικό ποσοστό ηπατικού παρεγχύματος θα πρέπει να αποσυμφορηθεί, και για την επίτευξη αυτού ίσως κριθεί αναγκαία η τοποθέτηση δύο ή και τριών καθετήρων παροχέτευσης με την μια ή την άλλη τεχνική.
Η διαδερμική παροχέτευση και τοποθέτηση stents παρουσιάζει σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τις ενδοσκοπικές προσπελάσεις όσον αφορά στους ασθενείς με περιπυλαία εντόπιση χολαγγειοκαρκινώματος. Σε αντίθεση η ενδοσκοπική τοποθέτηση stents (ERCP-D) είναι προτιμητέα για ένα μικρό ποσοστό ασθενών με μη εξαιρέσιμο ΧΚ περιφερικής εντόπισης. Τα ποσοστά επιτυχούς τοποθέτησης stents ανεξαρτήτως τεχνικής, φθάνουν σε 95% για ασθενείς με περιλυκηθικούς καρκίνους, ενώ αυτά ανακούφισης από τον ίκτερο και από το βασανιστικό σύμπτωμα του κνησμού αγγίζουν το 80%.
Η τοποθέτηση μεταλλικών stents είναι προτιμητέα σε ασθενείς που αναμένεται να έχουν προσδόκιμο επιβίωσης μεγαλύτερο των 6-9 μηνών, μια και τα πλαστικά stents αποφράσσονται πιο εύκολα και αποτελούν εστία ανάπτυξης σηπτικής χολαγγειίτιδας με συνέπεια να προκύπτει η ανάγκη αλλαγής τους συχνότερα. Η βατότητα ενός τέτοιου stent είναι μεγαλύτερη του ενός έτους, είναι δε διπλάσια της αντίστοιχης των πλαστικών stents. Δυστυχώς, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών παρουσιάζει υποτροπή του ίκτερου οφειλόμενη σε επέκταση του όγκου, ικανή να προκαλέσει απόφραξη των ενδοπροθέσεων ή στη μετακίνηση κεντρικότερα των παροχετευτικών καθετήρων και τότε πρέπει να τοποθετηθούν καινούργια stents μέσα από τα απεφραγμένα.
Εικόνα 13: Η τοποθέτηση μεταλλικών stents ως παρηγορική θεραπεία σε ΧΚ
Χειρουργική παρηγορική θεραπεία
Η χειρουργική παρηγορική θεραπεία έχει θέση σε όλους τους ασθενείς στους οποίους ο προεγχειρητικός έλεγχος απέδειξε εξαιρέσιμη νόσο, αλλά κατά την ερευνητική λαπαροτομία ή τη λαπαροσκόπηση απεδείχθη ότι αυτή ήταν μη εξαιρέσιμη. Ακόμη ενδείκνυνται για τους ασθενείς αυτούς που ενώ κρίνονται ανεγχείρητοι, το προσδόκιμο επιβίωσής τους αναμένεται να είναι αρκετά μεγάλο (πάνω από 6-9 μήνες). Η τελευταία αυτή ομάδα ασθενών περιλαμβάνει κυρίως αυτούς με περιπυλαίο ή περιφερικό ΧΚ για την ανακούφιση των συμπτωμάτων τους και ιδίως του ικτέρου.
Οι δυνατότητες που προσφέρει η χειρουργική είναι η πραγματοποίηση υψηλών ηπατικονηστιδικών αναστομώσεων με έλικα νήστιδας κατά Roux-en-Y, κεντρικότερα του όγκου, καθώς και η εγχειρητική τοποθέτηση μαλακών παροχετεύσεων σιλικόνης (silastic stents) ή ακόμα η παροχέτευση του χοληφόρου του τμήματος S ΙΙΙ του ήπατος με την αναστόμωση των αριστερών ενδοηπατικών χοληφόρων με έλικα νήστιδας ή ακόμη και του χοληφόρου του τμήματος S V ή και VI, ανάλογα με την θέση του όγκου. Δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι ειδικά τους ασθενείς αυτούς αναγκαία θεωρείται η ιστολογική επιβεβαίωση του ΧΚ, μιας και πιθανότατα αυτοί θα υποβληθούν σε ακτινοβολία και/ή χημειοθεραπεία.
Στα πλεονεκτήματα της χειρουργικής παρηγορικής θεραπείας σε σχέση με την επεμβατική περιλαμβάνονται:
- η διενέργεια χολοκυστεκτομής, προκειμένου να προληφθούν οξείες χολοκυστίτιδες οφειλόμενες στην ύπαρξη των ενδοπροθέσεων
- η ευχερής τοποθέτηση μεγαλύτερων και μαλακότερων καθετήρων σιλικόνης, που σημαίνει χαμηλότερο κίνδυνο αιμοχολίας και βελτιωμένη ανοχή από πλευράς του ασθενούς, και
- η τοποθέτηση των stents στην Roux-en-Y έλικα της νήστιδος, με συνέπεια μικρότερα ποσοστά μετεγχειρητικών επεισοδίων χολαγγειίτιδας.
Όταν πρόκειται για όγκο που αφορά το περιφερικό τμήμα του χοληδόχου πόρου, η μέθοδος εκλογής είναι η πραγματοποίηση χολοκυστεκτομής που γίνεται πάντα, μιας χολοπεπτικής αναστόμωσης και μιας γαστρεντεροαναστόμωσης για την παράκαμψη της απόφραξης του δωδεκαδακτύλου, αφού και το 30% των ασθενών με περιληκυθικό καρκίνο θα αναπτύξουν συμπτωματολογία γαστροδωδεκαδακτυλικής απόφραξης (πυλωρική στένωση) πριν από το θάνατό τους. Φυσικά, μια τέτοια απόφραξη μπορεί να αντιμετωπιστεί και επεμβατικά με την τοποθέτηση αυτοεκπτυσόμενων μεταλλικών stents (με διάμετρο αυλού 2-3 cm), αλλά από την στιγμή που κάποιος θα χειρουργηθεί δεν είναι σοφή λύση να μην γίνει και μία ΓΕΑ. Σε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε επεμβατική παρηγορική θεραπεία και εν συνεχεία ανέπτυξαν πυλωρική απόφραξη, τότε η εισαγωγή τέτοιων stents έχει απόλυτη ένδειξη. Δεν πρέπει να λησμονούμε όμως ότι και αυτά τα stents συνοδεύονται από επιπλοκές όπως απόφραξη, αιμορραγία, διάτρηση κ.λπ. και καμία φορά χρειάζεται επανάληψη της επέμβασης και τοποθέτηση καινούργιου ενδονάρθηκα. Η αποτυχία διόρθωσης ενδοσκοπικά-επεμβατικά οδηγεί δυστυχώς τους ασθενείς στο χειρουργείο.
4. Συμπληρωματική θεραπεία
Χημειοθεραπεία (Adjuvant)
Η χρήση της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας δυστυχώς δε συνοδεύεται από στοιχεία ενθαρρυντικά για τη βελτίωση του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών με ΧΚ. Καινούργιες γενιές φαρμάκων όμως εισέρχονται στο οπλοστάσιό μας, τα δε αποτελέσματα που αναμένονται από τη χρήση τους ίσως βελτιώσουν την κλινική εικόνα και ήδη τα πρώτα αποτελέσματα είναι πολύ θετικά.
Ακτινοθεραπεία
Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας έχει μελετηθεί από πολλούς ερευνητές με τη χρήση διαφόρων μεθόδων, όπως εξωτερική ακτινοθεραπεία, διεγχειρητική ακτινοθεραπεία, εσωτερική ακτινοθεραπεία, ακτινοανοσοθεραπεία κ.λπ. χωρίς ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η εξωτερική ακτινοθεραπεία είναι αυτή που τυγχάνει της ευρύτερης εφαρμογής. Η συνήθης δόση συνολικής ακτινοβόλησης κυμαίνεται μεταξύ 45 και 60 Gy. Η εσωτερική ακτινοθεραπεία εφαρμόζεται είτε διαδερμικά είτε με ενδοσκοπική τοποθέτηση stent χρησιμοποιώντας iridium-192 ως πηγή ακτινοβολίας. Η συνολική δόση κυμαίνεται από 20-60 Gy έως 1 cm από την πηγή. Πολλές είναι οι αναδρομικές μελέτες που καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι η χρήση ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με ορθή ένδειξη (ανεξάρτητα της τεχνικής) προσφέρει ορισμένα ευεργετικά αποτελέσματα και βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών.
Η φωτοδυναμική θεραπεία (PDT) αποτελεί μια σχετικά πρόσφατη τυπική θεραπευτική προσέγγιση του ανεγχείρητου ΧΚ, που συνιστάται στην ενδοφλέβια χορήγηση φωτοευαισθητοποιητικής ουσίας (εστέρες της διαιματοπορφυρίνης) και την ενεργοποίησή της με εφαρμογή τοπικής δέσμης φωτός κατάλληλου μήκους κύματος. Από τις υπάρχουσες μελέτες έχει αναδειχτεί η αξία, τα οφέλη και τα πλεονεκτήματα της μεθόδου σε σχέση με τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με ΧΚ, ιδιαίτερα όταν η PDT συνδυασθεί με τοποθέτηση stent, αλλά είναι ακόμη πρόωρο να πει κανείς ότι μπορεί να αντικαταστήσει κάποια άλλη μορφή συμπληρωματικής θεραπείας.
Πρόγνωση
Οι παράγοντες που επηρεάζουν τη θνητότητα, τη νοσηρότητα και την ποιότητα της ζωής των ασθενών με ΧΚ έχουν άμεση εξάρτηση με το στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση και με το είδος της θεραπείας. Χωρίς θεραπεία η διάμεση επιβίωση κυμαίνεται από 6-12 μήνες, ενώ ουδείς ασθενής φθάνει τα 5 έτη.
Έτσι σε ασθενείς με ενδοηπατικό ΧΚ, μόνο σε ποσοστό 15-20% η νόσος είναι εξαιρέσιμη κατά τη διάγνωση. Η μέση επιβίωση ασθενών με ενδοηπατικής εντόπισης ΧΚ κυμαίνεται μεταξύ 2-3 μηνών, αν δεν ακολουθήσει θεραπευτική παρέμβαση. Στις περιπτώσεις που επιτυγχάνεται R0 εκτομή (ηπατεκτομή), η 5ετής επιβίωση είναι γύρω στο 60%. Τα ποσοστά αυτά είναι αρκετά καλά για μια νόσο που πριν από λίγα χρόνια θεωρούταν θανατηφόρος. Από τις μελέτες αυτές ανεδείχθη ότι η ηπατεκτομή για το κεντρικό ΧΚ μπορεί να γίνει ασφαλώς με μικρή θνητότητα (4-5%).
Σε ασθενείς με περιπυλαία νόσο όταν πραγματοποιείται ριζική εκτομή (R0), η επιβίωση φτάνει το 61-76% στον πρώτο χρόνο, 21-28% στα τρία χρόνια και 7-17% στην πενταετία κατά τις διάφορες μελέτες. Όπως αναφέρθηκε την τελευταία δεκαετία υπάρχει η τάση για ριζικότερες εκτομές κατά την εγχείρηση του περιπυλαίου χολαγγειοκαρκινώματος, με αποτέλεσμα να παρουσιάζονται σειρές με πενταετή επιβίωση που φθάνει το 30-35% και ίσως και περισσότερο σήμερα.
Παράγοντες που σχετίζονται με ικανοποιητικά ποσοστά επιβίωσης είναι η καλή διαφοροποίηση του όγκου και η μη ανεύρεση νόσου στους λεμφαδένες. Ιστολογικά ελεύθεροι νόσου λεμφαδένες συνοδεύονται με μέση επιβίωση 17-27 μήνες. Η πενταετής επιβίωση εμφανίζεται σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς χωρίς λεμφαδενική διασπορά της νόσου σε σχέση με αυτούς, στους οποίους ανευρίσκεται μεταστατική νόσος στις αντίστοιχες ομάδες λεμφαδένων (38% vs 9%). Χαμηλής διαφοροποίησης όγκοι εμφάνιζαν μια αντίστοιχα χαμηλότερη συνολική επιβίωση (10 μήνες έναντι 22 μηνών).
Συμπερασματικά, καλύτερη πρόγνωση έχουν οι ασθενείς με ενδοηπατικό ΧΚ, R0 εκτομή, καλά διαφοροποιημένους όγκους και αρνητικούς λεμφαδένες. Η διάμετρος του όγκου δεν είναι προγνωστικός παράγων.
Όσον αφορά τα αποτελέσματα της παρηγορικής θεραπείας στην επιβίωση των περιπυλαίων ΧΚ είναι αμφιλεγόμενα αλλά αρνητικά και θα είναι πάντα έτσι, μια και η παρηγορική χειρουργική παρέμβαση είναι κάτι που κανείς δεν το επιθυμεί και τη θέση της πρακτικά ήδη την έχει αντικαταστήσει η επεμβατική θεραπεία. Γενικά τα αποτελέσματα της χειρουργικής θεραπείας είναι καλύτερα από αυτά της επεμβατικής και όσον αφορά στην επιβίωση και όσον αφορά στην ποιότητα ζωής.
Στην Ελλάδα δεν υπάρχει επίσημη καταγραφή ούτε της επίπτωσης ούτε των αποτελεσμάτων της θεραπείας της, μιας και η σύγχρονη αντιμετώπισή της άρχισε στον τόπο μας μετά το 1990. Η Ελληνική Εταιρεία Ήπατος Παγκρέατος Χοληφόρων (ΕΕΗΠΧ) (και εγώ προσωπικά) στην προσπάθειά της να προσεγγίσει το πρόβλημα και με τη γνώση ότι σύμφωνα με τις διεθνείς στατιστικές αναμένονται περίπου 100 καινούργιες περιπτώσεις κατ’ έτος στη χώρα μας, έχει δημιουργήσει μια Εθνική Βάση Δεδομένων στον κόμβο της στο διαδίκτυο για την καταγραφή και παρακολούθηση αυτών των ασθενών (http://www.hhpb.gr), ελπίζοντας να συμβάλλει στην κατανόηση της σπάνιας αλλά τόσο σημαντικής αυτής πάθησης, με την ιδιαίτερη θέση της στο φάσμα της αντιμετώπισης των νοσημάτων του ήπατος του παγκρέατος και των χοληφόρων.
Το κέντρο μας έχει πάνω από 20 έτη εμπειρία στην αντιμετώπιση όλων των μορφών χολαγγειοκαρκινωμάτων και θεωρώ ότι πρέπει και οι Έλληνες ασθενείς να αντιμετωπίζονται συστηματικά από την διεπιστημονική ομάδα μας όπως γίνεται σε όλο τον κόσμο.
