Θεραπεία και Πρόγνωση Καρκίνου Παχέος εντέρου και Ορθού (Colorectal cancer, CRC) (ΚΠΕ-Ο) [για ασθενείς]

Για ένα πλήρη οδηγό για ασθενείς στα Αγγλικά μπορείτε να μπείτε εδώ.

Για να δείτε το άρθρο σε μορφή PDF πατήστε εδώ.

Θεραπεία¹

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου και του ορθού (ΚΠΕ-Ο) είναι μια συχνή και θανατηφόρα ασθένεια, αν δεν υπάρξει θεραπεία. Εκτιμάται ότι περίπου 132.700 νέες περιπτώσεις ΚΠΕ-Ο διαγιγνώσκονται ετησίως στις ΗΠΑ (93.090 περιπτώσεις ΚΠΕ και 39.610 καρκίνου του ορθού(ΚΟ)). Περίπου 49.700 Αμερικανοί αναμένεται να πεθάνουν από ΚΠΕ-Ο κάθε χρόνο (8% των θανάτων από καρκίνο). Αν και η θνησιμότητα της νόσου έχει μειωθεί σταδιακά από το 1990, σε ποσοστό περίπου 3% ετησίως τα τελευταία 15 χρόνια, εξακολουθεί να παραμένει η τρίτη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες ¹(εικόνα 1a και b και c) και η δεύτερη στην Ελλάδα (εικόνα 1d). Περισσότερα μπορείτε να δείτε εδώ.

Το κομμάτι αυτό δεν αφορά το ευρύ κοινό παρά μόνο τους ιατρούς και δη του γενικούς χειρουργούς.

Εικόνα 21: Η λεμφική αποχέτευση του παχέος εντέρου. (Β). Σιγμοειδεκτομή με διηθημένους τους κεντρικούς λεμφαδένες (μέση εικόνα) και (Γ). Σιγμοειδεκτομή με εκτομή των κεντρικών λεμφαδένων ξεχωριστά (μαύρη κουκίδα κάτω εικόνας).

Ο ρόλος της Λαπαροσκοπικής Κολεκτομής

Ο ρόλος της λαπαροσκοπικής κολεκτομής είναι ανερχόμενος και τα υπάρχοντα βιβλιογραφικά δεδομένα συνιστούν ότι σε επιλεγμένες ομάδες ασθενών αποτελεί αποδεκτή χειρουργική τεχνική, γιατί συγκρινόμενη με την κλασική ανοικτή κολεκτομή, εμφανίζει συγκρίσιμα ιστολογικά χαρακτηριστικά, ογκολογική ριζικότατα και άμεσα και απώτερα αποτελέσματα. Όμως εδώ χρειάζεται καλή επιλογή ασθενών όπως πχ ασθενείς με μη αποφρακτικούς όγκους, χωρίς διάτρηση, και όχι τοπικά προχωρημένους σε ασθενείς χωρίς προηγούμενες επεμβάσεις στην κοιλία.

Αν και η CME κολεκτομή φαίνεται να είναι μια ασφαλής διαδικασία σε έμπειρα χέρια, θα πρέπει να σημειωθεί ότι υψηλή απολίνωση των αγγείων μπορεί να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο αιμορραγίας. Συγκεκριμένα, οι τεχνικές απαιτήσεις της λαπαροσκοπικής δεξιάς ημικολεκτομής, μιας επέμβασης που συνήθως, ανοικτά και λαπαροσκοπικά, θεωρείται ότι είναι μέτριας δυσκολίας και συχνά που ανατίθενται σε ειδικευομένους χειρουργούς, αυξήθηκαν κάθετα με το CME και έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας που προκαλείται από βλάβη της ΑΜΦ κατά την λαπαροσκοπική δεξιά ημικολεκτομή και θα πρέπει να προβλεφθούν. Ανάλογες είναι και οι τεχνικές απαιτήσεις και δυσκολίες μιας λαπαροσκοπικής αριστερής ημικολεκτομής (συμπαθητικό αυτόνομο νευρικό σύστημα, ουρητήρες) για τα όργανα της πυέλου και την κινητοποίηση της αριστερής κολικής καμπής ¹⁴.

Συνεπώς αρκετοί ασθενείς είναι υποψήφιοι για λαπαροσκοπική κολεκτομή για καρκίνο του παχέος εντέρου (με τις προϋποθέσεις που είπαμε πιο πάνω) όμως ο χειρουργός πρέπει να μην έχει δισταγμούς για την μετατροπή της επέμβασης σε ανοικτή πρώιμα στην διάρκεια μιας επέμβασης λαπαροσκοπικής κολεκτομής. Η μετατροπή αυτή της επέμβασης συμβαίνει στο 11-21% όμως οι ασθενείς που κάνουν την μετατροπή δεν πάνε και τόσο καλά ^24-26 αν και υπάρχουν και αντίθετες απόψεις ²⁷και φυσικά το κόστος είναι μεγαλύτερο ²⁸. Συνεπώς η εμπειρία του χειρουργού και το κόστος της επέμβασης είναι σημαντικοί παράγοντες που πρέπει να κατευθύνουν την απόφαση μας για ανοικτή vs. λαπαροσκοπική επέμβασης για ΚΠΕ-Ο και ελπίζουμε ότι συνεχώς και όταν οι οικονομικές συνθήκες των Ελληνικών νοσοκομείων το επιτρέψουν όλο και περισσότεροι Έλληνες ασθενείς θα υποβάλλονται σε λαπαροσκοπικές κολεκτομές για ΚΠΕ-Ο ²⁹.

Ο ρόλος της ρομποτικής χειρουργικής του παχέος εντέρου είναι και αυτός ανερχόμενος προς το παρόν, όμως χρειάζονται περαιτέρω μελέτες και θεωρώ ότι δεν θα είναι μακριά που μεγάλο ποσοστό τέτοιων επεμβάσεων θα γίνεται ρομποτικά ³⁰.

Η χειρουργική του ΚΠΕ-Ο σε ηλικιωμένους ασθενείς είναι όπως και σε ασθενείς μέσης ηλικίας και απλά πρέπει πάντα να έχουμε κατά νου τις ιδιαιτερότητές της ηλικίας και των συνοδών παθήσεων για να αποφεύγουμε την υπερβολική νοσηρότητα και θνητότητα.

Διαφωνίες στην λαπαροσκοπική κολεκτομή

Η λαπαροσκοπική τεχνική έχει σε διάφορες μελέτες αναφερθεί ως ίση με την ανοικτή χειρουργική επέμβαση, αν και ακριβείς λεπτομέρειες σχετικά με την χειρουργική αντιμετώπιση συχνά λείπουν όπως λείπουν και λεπτομέρειες για ποιο δύσκολους όγκους όπως αυτούς του εγκαρσίου η σε Τ4 όγκους ⁶, παρόλα αυτά η διεθνής χειρουργική κοινότητα τείνει να αποδεχθεί την μέθοδο ακόμα και στην full CME και CVL έκδοση της, παρόλο που φαίνεται ότι τα αποτελέσματα (short term) είναι κατώτερα του αναμενομένου ^{29, 31}. Επίσης ακόμα, δεν υπάρχει καμμιά τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη που να συγκρίνει τις δυο μεθόδους και έτσι να βγάλουμε επαρκή συμπεράσματα ³¹.

Συμπέρασμα

Οι αρχές του CME θα πρέπει να διέπουν κάθε κολεκτομή για ΚΠΕ σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ όπως και του IV όταν υπάρχει δυναμικό για θεραπευτική εκτομή είτε τοπικά είτε όταν συνυπάρχουν απομακρυσμένες μεταστάσεις. Θεωρητικά, αυτό θα βελτιώσει το ογκολογικό αποτέλεσμα κυρίως όσον αφορά την τοπική υποτροπή. Στην προσέγγιση αυτή (CME) υπάρχουν διαφορές ανάλογα τις χώρες και τους χειρουργούς πχ σε μια χαμηλή προσθία εκτομή για ένα όγκο της ορθοσιγμοειδικής καμπής που άλλοι προτιμούν ένα περιφερικό όριο εκτομής 2-3 cm και άλλοι 5 cm όταν ο όγκος είναι πάνω από την ανάκαμψη του περιτοναίου. Όμως τέτοιες διαφορές, που χρειάζονται περαιτέρω διευκρινίσεις, δεν ανατρέπουν την συνολική εικόνα του CME. Για να μπορούν οι χειρουργοί να συνεννοούνται στις μελέτες τους και στην ανασκόπηση των αποτελεσμάτων τους, η περιγραφή του τι έχει αφαιρεθεί χειρουργικά θα πρέπει να περιλαμβάνει φωτογραφική τεκμηρίωση, και μια ποιοτική αξιολόγηση του παρασκευάσματος, καθώς και τον αριθμό των λεμφαδένες (αρνητικών και θετικών). Επί του παρόντος, οι ανοικτές και λαπαροσκοπικές προσεγγίσεις εμφανίζονται ογκολογικά ισότιμες σε έμπειρα χέρια σε σχεδόν όλες τις περιπτώσεις. Με επαρκή εκπαίδευση και εμπειρία η λαπαροσκοπική κολεκτομή για ΚΠΕ μπορεί να οδηγήσει σε λιγότερες επιπλοκές και καλύτερα αποτελέσματα ειδικά στις δύσκολες περιπτώσεις που τώρα αποφεύγεται να γίνονται λαπαροσκοπικά η γίνονται μετατροπή σε ανοικτές των οποίων τα πρώιμα αποτελέσματα μόλις τώρα γίνονται γνωστά και τα απώτερα ογκολογικά είναι άγνωστα ²⁷.

Πιστεύουμε ότι σε λίγα χρόνια, ανάλογα με την εκπαίδευση των χειρουργών παγκοσμίως, οι κολεκτομές θα είναι πιο εκτεταμένες (full CME), όμως η παγκόσμια κοινότητα δεν μπορεί να αποδεχτεί ακόμα το full CME ^{6, 12, 14, 32} για αρκετούς λόγους:  

1. Πρώτον, σε αντίθεση με τον καρκίνο του ορθού, η τοπική υποτροπή στον ΚΠΕ που να προέρχεται από ένα ελλιπώς αφαιρεθέν μεσόκολο (μεσεντέριο) είναι σπάνια και συνήθως εκδήλωση της συστηματικής νόσου ¹⁴.
2. Δεύτερον, αν και το CME μπορεί να αυξήσει τον αριθμό των λεμφαδένων που εκτέμνονται και ως εκ τούτου την ακρίβεια της σταδιοποίηση, αυτό είναι απίθανο να επηρεάσει την επιβίωση, δεδομένου ότι η παρατηρούμενη σχέση λεμφαδένων και έκβασης στον ΚΠΕ, (Εικ) είναι πιο πιθανόν να μην είναι αιτιώδης αλλά να εμπλέκονται και μια σειρά από άλλες κλινικές μεταβλητές (τα συζητήσαμε όλα αυτά πιο πάνω) ^{14, 15, 17, 32-39}. Όλα μαζί αυτά τα στοιχεία αποτυγχάνουν να καταδείξουν ότι εκτεταμένη χειρουργική επέμβαση, η ο εκτεταμένος και δη εξωμεσοκολικός λεμφαδενικός καθαρισμός βελτιώνουν την επιβίωση σε ΚΠΕ, δηλαδή η full CME κολεκτομής δεν υπερτερεί της conventional κολεκτομής όσον αφορά τουλάχιστον την γραμμική σχέση λεμφαδένων και επιβίωσης, συνεπώς πιθανότατα και σύμφωνα με αρκετούς μελετητές η full CME είναι αχρείαστη υπερβολή.
3. Τρίτον, αρκετά αποδεικτικά στοιχεία δείχνουν ότι η μετάσταση στους τοπικοπεριοχικούς λεμφαδένες παρουσιάζεται νωρίς στην πορεία της νόσου (παράλληλη θεωρία του Fisher ^{40, 41}) στην ουσία, αντανακλώντας τη σχέση όγκου -ξενιστή -μετάστασης ⁴² και δεν είναι ένα σταδιακό φαινόμενο εξάπλωσης του καρκίνου στον ΚΠΕ (μοντέλο του Halsted ^{42, 43}). Έτσι οι θετικοί λεμφαδένες είναι η ανάδειξη της βιολογικής συμπεριφοράς της νόσου και όχι ένα φαινόμενο αργά στην πορεία της νόσου. Όπως ήταν αναμενόμενο, επομένως, συγκριτικές μελέτες στον ΚΠΕ όπως και σε άλλους καρκίνους πεπτικού έχουν αποτύχει να αναδείξουν οποιοδήποτε όφελος επιβίωσης που να συνδέεται με τον εκτεταμένη μεσεντέριο η και έξω μεσεντέριο λεμφαδενικό καθαρισμό ^{14, 15, 33}. Αυτό δεν αναιρεί φυσικά τον ρόλο του λεμφαδενικού καθαρισμού σε μια καλή τεχνικά κολεκτομή.
4. Τέλος, εφαρμογή του CME ως ρουτίνα μπορεί να προκαλέσει αύξηση της νοσηρότητας και της θνητότητας (μεγάλοι χειρουργικοί χρόνοι, σημαντικές αγγειακές βλάβες και βλάβες στο αυτόνομο νευρικό σύστημα). Ο μέσος χειρουργός παγκοσμίως δεν θα μπορούσε να διενεργήσει ικανοποιητικά την επέμβαση με πολύ χαμηλή νοσηρότητα και θνητότητα και δη λαπαροσκοπικά. Όπως καθαρά εκφράζεται σε πρόσφατες δημοσιεύσεις: έως ότου οι ασθενείς μπορέσουν να στρωματοποιηθούν προεγχειρητικά σε εκείνους που μπορούν να επωφεληθούν από έναν πιο εκτεταμένο λεμφαδενικό καθαρισμό και σε αυτούς που δεν θα ωφεληθούν, το full CME δεν πρέπει να είναι η καθημερινή μας πρακτική ^{14, 33, 44}. Επομένως, δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες χρειάζονται πριν το full CME γίνει ρουτίνα στην καθημερινή μας πρακτική ^{45, 46}.

Εδώ είναι σαφής και η προτίμηση μας για την ανοιχτή κολεκτομή vs. την λαπαροσκοπική κολεκτομή, ειδικά σε όγκους σταδίου ΙΙΙ και ΙV, γιατί όλα αυτά που παραπάνω εκτίθενται δεν είναι εύκολο να γίνουν λαπαροσκοπικά και μόνο μερικοί και πολύ καλά εκπαιδευμένοι χειρουργοί παχέος εντέρου στην λαπαροσκοπική χειρουργική μπορεί να διενεργήσουν μια τέτοια επέμβαση με τέτοια standards.

Έτσι η δική μας πρακτική είναι να έχουμε μια κολεκτομή με τις πιο πάνω αρχές βασιζόμενοι σε μερικά κυρίαρχα στοιχεία.

1. R0 εκτομή
2. Απολίνωση των αγγείων όσο πιο κοντά στην έκφυση τους (D3 εκτομή), χωρίς να θυσιάζουμε ασθενείς χάριν του λεμφαδενικού καθαρισμού.
3. Λεμφαδενικός καθαρισμός με > 12 λεμφαδένες
4. Επισήμανση του λεμφαδένα του κεντρικού αγγείου με ράμμα μια και όταν είναι θετικός είναι αρνητικό προγνωστικό σημείο ¹¹ (Εικ. 21Β και Γ)
5. Εκτομή λεμφαδένων όταν είναι ύποπτοι και είναι εκτός χειρουργικού πεδίου (πχ σε χαμηλή προσθία εκτομή για ΚΟ όταν κάνουμε low ligation της κάτω μεσεντερίου αρτηρίας, η σε εκτομή λαγονίων λεμφαδένων στην ίδια επέμβαση) και αποστολή τους ξεχωριστά για ιστολογική εξέταση (αρνητικό προγνωστικό σημείο ¹¹)
6. Σε περίπτωση που οι λεμφαδένες εκτός χειρουργού πεδίου δεν είναι ύποπτοι, μια πιο ριζική εκτομή πάνω από την κύρια τροχοφόρο αγγείο δεν γίνεται μια και δεν έχει συσχετιστεί με βελτιωμένη επιβίωση ¹¹
7. Περιφερικά και κεντρικά όρια εκτομής από τα όρια του όγκου τουλάχιστον 5 cm και αν είναι δυνατόν πιο πολύ (> 8 cm) ^{9, 10}

Ένα παράδειγμα μια τεχνικά καλής κολεκτομής για καρκίνο δίνεται στην εικόνα 30A, και σε αντίθεση με την εκτομή που χρησιμοποιείται για καλοήθη νόσο. Διαφόρων τύπων κολεκτομές που είναι κατάλληλες για ΚΠΕ φαίνονται στην εικόνα 30B .

Οι κολεκτομές μέσα από την πολυετή εμπειρία μας πρέπει να είναι ευγενικές προς τους ιστούς επεμβάσεις είτε ανοικτές είτε λαπαροσκοπικές και η προσπάθεια λεμφαδενικού καθαρισμού πρέπει να είναι η καλύτερη δυνατή όπου οι συνθήκες το επιτρέπουν.

Σήμερα, η πρακτική διάφορά μιας full CME κολεκτομής από μια conventional colectomy είναι κυρίως σε όλων των τύπων κολεκτομές που συμπεριλαμβάνουν το δεξιό κόλον. Ο λόγος είναι ότι οι διαφορές των δυο αυτών επεμβάσεων είναι στο λεμφαδενικό καθαρισμό γύρω από την ρίζα της ΑΜΦ μέχρι το σημείο που εισέρχεται στο πάγκρεας. Εδώ τα πράγματα είναι πιο δύσκολα για τις full CME μια και η εμπειρία του χειρουργού πρέπει αν είναι μεγάλη στην περιοχή αυτή. Στην εμπειρία μας έχουμε δει πολύ λίγους θανάτους μετά από δεξιά ημικολεκτομή, όμως αυτές που είδαμε είχαν σχέση με αιμορραγία στην περιοχή από τρώση της ΑΜΦ που σχετίζεται με αυτή την παρασκευή πολύ κοντά στο στέλεχος της. Σε άλλες κολεκτομές τα πράγματα είναι πολύ πιο εύκολα (τεχνικά) και το CME θεωρούμαι ότι είναι πιο εφικτό. Στις κολεκτομές του αριστερού κόλου και ορθού (full CME) οι τεχνικές δυσκολίες είναι στην παρασκευή ενός πολύ καλά αιματούμενου κεντρικού κολοβώματος για αναστόμωση. Η μη επίτευξη του στόχου αυτού είναι η κύρια πηγή νοσηρότητας και θνητότητας στις αριστερές ημικολεκτομές.

Συνεπώς οι ως άνω τεχνικές συμβουλές μας για την κολεκτομή συμφωνούν με την προσέγγιση του full CME όμως από έμπειρους χειρουργούς ιδιά στις δεξιές ημικολεκτομές.

Τα πράγματα στο ΚΟ είναι λίγο διαφορετικά και θα μιλήσουμε για αυτά σε ξεχωριστό κεφάλαιο.

Εικόνα 24: Tattooing του όγκου με κολονοσκόπηση και πως φαίνεται κατά το χειρουργείο σε μια σιγμοειδεκτομή.

Εικόνα 30: Εικόνες κολεκτομής για καρκίνο συγκριτικά με αυτής για καλοήθη νόσο (πχ εκκολπωματίτις)

Σύγχρονος καρκίνος παχέος εντέρου

Η υφολική κολεκτομή η ολική κολεκτομή είναι οι πρέπουσες επεμβάσεις για σύγχρονο ΚΠΕ (εστίες σε αριστερό και δεξιό κόλον) (Εικ. 31). Για ασθενείς με hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) που παρουσιάζονται με ΚΠΕ η ολική κολεκτομή, με σκέψη, αν η ηλικία το επιτρέπουν και ο ασθενής το επιτρέπουν, συνοδό ολική υστερεκτομή μετά εξαρτημάτων σε θήλεις ασθενείς, είναι η πρέπουσα επέμβαση. Η ολική κολεκτομή είναι επίσης καλή επέμβαση σε επιλεγμένους ασθενείς με πολυποδίαση (Familial Adenomatous Polyposis και MUTYH-associated polyposis).  

Εικόνα 31: Υφολική κολεκτομή και ειλεοσιγμοειδική αναστόμωση σε ασθενή με σύγχρονο καρκίνο παχέος εντέρου

Εικόνα 32: Υφολική κολεκτομή σε ασθενή με FAP και καρκίνο ανιόντος κόλου  

Τοπικά προχωρημένος ΚΠΕ-Ο

Περίπου το 10% των ασθενών με ΚΠΕ έχουν διήθηση στα πέριξ όργανα ή φλεγμονώδεις συμφύσεις με αυτά. Οι σύγχρονες en block (αν είναι δυνατόν) πολυσπλαχνικές εκτομές είναι η κατάλληλη επιλογή για τα τοπικά προχωρημένους δυνητικά εξαιρέσιμους ΚΠΕ (Τ4 όγκους) και λιγότερο για καρκίνους Τ4 του ορθού μια και για αυτούς ακολουθείται αρκετά διαφορετική προσέγγιση. (Εικ. 33)

Οι εκτομές αυτές θα πρέπει να είναι με αρνητικά όρια εκτομής για να βελτιωθεί η συχνότητα της τοπικής υποτροπής και η συνολική επιβίωση, πρακτική που είναι σύμφωνη και με τις διεθνείς οδηγίες (NCCN, NCI, ASCRS) ^{18, 47-50} και παρόλο που η προεγχειρητική νοσηρότητα είναι μεγαλύτερη ⁵¹ η επιβίωση αρκετές φορές είναι η ίδια με ασθενείς μικροτέρου σταδίου (ως να μην είχαν διήθηση άλλου οργάνου ^{51, 52}. Σε αυτές τις επεμβάσεις κριτικής σημασίας είναι να μην διαχωριστούν τα όργανα που συμφύονται ή διηθούνται μια και αυτός ο διαχωρισμός επιδεινώνει την πρόγνωση αν οι συμφύσεις είναι κακοήθεις που συμβαίνει στο 40% των ασθενών ⁵³.

Είναι σαφές και πρέπει αν υπενθυμίσουμε ειδικά στις εκτομές που γίνονται στην είσοδο της πυέλου και περιφερικά να τοποθετούμε μεταλλικά Clips για να βοηθήσουμε την ακτινοθεραπεία μετεγχειρητικά και ακόμα όταν έχουμε επίπλουν να το τοποθετούμε στην πύελο για να κλείσουν χάσματα που δημιουργούνται ώστε να μην εισέρχεται λεπτό έντερο και ακτινοβολείται.

Είναι επίσης σαφές ότι όταν έχουμε τέτοιους όγκους, η γενικά προχωρημένους όγκους (Τ3 ή Τ4) από την προεγχειρητική σταδιοποίηση, θα μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε την neoadjuvant χημειοθεραπεία για την βελτίωση των τοπικών συνθηκών (υποσταδιοποίηση και καλύτερα όρια εκτομής). Τέτοιες μελέτες είναι λίγες αλλά είναι ενθαρρυντικές ⁵⁴ παρόλο που ίσως δεν μπορεί ακόμα να μεταφρασθούν σε καλύτερη επιβίωση συγκριτικά με την χειρουργική από μόνη της ως πρώτη θεραπεία ⁵⁵ παρόλο που οι τοπικές συνθήκες βελτιώνονται.

Έτσι θεωρητικά οι ασθενείς με ΚΠΕ υψηλού προγνωστικού κινδύνου, μπορούν να επωφεληθούν από την προεγχειρητική χημειοθεραπεία, και να βελτιωθούν τα αποτελέσματα της Χειρουργικής, όπως γίνεται και για τους ασθενείς με καρκίνο του ορθού. Η προεγχειρητική απεικόνιση του καρκίνου του παχέος εντέρου πρέπει να είναι ακριβής για έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την έκβαση της θεραπείας. Εδώ ο ρόλος της ανάδειξης της MRI είναι σημαντικός όπως έχει αποδείξει και στον προεγχειρητικό έλεγχο των όγκων κάτω από την ορθοσιγμοειδική καμπή. Δηλαδή είναι σημαντικό να αναδείξουμε με κάποιο τρόπο (εδώ MRI) την ομάδα των ασθενών με ΚΠΕ που ενδεχομένως θα ωφεληθούν από την προεγχειρητική χημειοθεραπεία ¹⁴. 

Εικόνα 33: En Block εκτομή του δεξιού κόλου με την κεφαλή του παγκρέατος (κλασική Whipple) και δεξιά ημικολεκτομή σε ασθενή με καρκίνο του εγκαρσίου κόλου (άνω ) και σε επανεγχείρηση για τοπική υποτροπή, κολεκτομή με en block εκτομή λεπτού εντέρου (μέση) και χαμηλή προσθία εκτομή με μερική κυστεκτομή (κάτω).

Θεραπεία της Μεταστατικής νόσου (Μεταστατικός ΚΠΕ-Ο)

Περίπου το 50% των ασθενών με ΚΠΕ-Ο έχουν ή θα αναπτύξουν μεταστάσεις στην διάρκεια της ζωής τους και αυτές οι μεταστάσεις μπορεί να ανευρεθούν οπουδήποτε, αλλά κυρίως στο ήπαρ, τους πνεύμονες, τους λεμφαδένες, και το περιτόναιο ⁵⁶. Οι μεταστάσεις αυτές δημιουργούνται αιματογενώς η λεμφογενώς και με πολλούς άλλους τρόπους (όπως πχ με τοπική διήθηση σε άλλα όργανα και αγγεία και πολλούς άλλους τρόπους τον μηχανισμό των οποίων μπορείτε να δείτε εδώ. (Εικ. 34).

Η χειρουργική θεραπεία είναι η κυρίαρχη θεραπευτική μας επιλογή για την μεταστατική νόσο του ΚΠΕ-Ο. Χωρίς χειρουργική θεραπεία και μόνο με χημειοθεραπεία η 5-ετης επιβίωση είναι πολύ σπάνια (<10%) ⁵⁷. Όμως η χειρουργική θεραπεία από μόνη της δεν μπορεί να επιτύχει τα καλύτερα αποτελέσματα. Έτσι για να επιτύχουμε καλές επιβιώσεις (5 ετής επιβίωση > 50%) ^5859-61 απαιτείται σχεδιασμός της θεραπείας από ομάδα ειδικών με πολλά όπλα (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ablation κλπ.) και πάνω από όλα η μεταστατική νόσος (όπου και αν βρίσκεται: ήπαρ πνεύμονες, επινεφρίδια κλπ. ) πρέπει να είναι εξαιρέσιμη.

Για ασθενείς με οριακά εξαιρέσιμη μεταστατική νόσο, η υποσταδιοποίηση (downstaging) με την προεγχειρητική (neoadjuvant) χημειοθεραπεία μπορεί να επιτρέψει αργότερα, επιτυχή εκτομή. Ακόμη και ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για μια θεραπευτική εκτομή μπορούν να επωφεληθούν από την παρηγορική χειρουργική για τα συμπτώματα της απόφραξης και αιμορραγίας από την πρωτοπαθή όγκο.  

Εικόνα 34: Τρόποι και θέσεις μεταστάσεων του ΚΠΕ-Ο

Σύγχρονη μεταστατική νόσος

Περίπου το 20-25% των νεοδιαγνωσθέντων ΚΠΕ-Ο είναι μεταστατικοί την στιγμή της διάγνωσης (σύγχρονη μετάσταση). Οι πιο συχνές εστίες μεταστατικής νόσου είναι το ήπαρ, πνεύμονες, λεμφαδένες και το περιτόναιο (Εικ. 34).

Η θεραπευτική προσέγγιση ασθενών με ΚΠΕ-Ο σταδίου IV (μεταστατική νόσος) είναι σήμερα εξατομικευμένη. Σε γενικές γραμμές, την επιλογή και την σειρά των σταδίων της θεραπείας καθοδηγούν η παρουσία ή απουσία συμπτωμάτων, οι επιπλοκές που σχετίζονται με τον πρωτοπαθή όγκο (στένωση, απόφραξη κλπ.) ή και αυτές της μεταστατικής νόσου (πχ ίκτερος), και φυσικά από την δυνατότητα συνεξαίρεσης του πρωτοπαθούς όγκου και των μεταστάσεων (περισσότερα μπορείτε να βρείτε εδώ). Για τους ασθενείς με δυνητικά εξαιρέσιμες μεταστάσεις στο ήπαρ ή τον πνεύμονα, η επιθετική χειρουργική προσέγγιση δικαιολογείται τόσο για την θεραπεία της πρωτοπαθούς εστίας όσο και την θεραπεία των μεταστάσεων, υπό την προϋπόθεση ότι οι μεταστάσεις είναι δυνητικά εξαιρέσιμες και ο στόχος μας είναι η ίαση η τουλάχιστον η αύξηση του προσδόκιμου της επιβίωσης.

Σημασία έχει όμως ότι όποιο δρόμο και να ακολουθήσουμε θα πρέπει να αντιμετωπίσουμε πρώτα από όλα αυτό που είναι το πιο σημαντικό για την ζωή του ασθενούς κατά την διάγνωση. Αν πχ έχει ένας ασθενής έχει ίκτερο πρέπει να ρίξουμε τον ίκτερο (αν γίνεται), αν έχει απόφραξη παχέος εντέρου, πρέπει να λυθεί με κάποιον τρόπο η απόφραξη κλπ.

Πρέπει να επισημάνουμε ότι η δίκης μας και η διεθνής εμπειρία για την θεραπεία της μεταστατικής νόσου του ήπατος από ΚΠΕ-Ο είναι σημαντική και σήμερα οι ασθενείς έχουν μακρά επιβίωση (> 50%) και ακόμα η μεταστατική νόσος πρέπει να θεωρείται και να αντιμετωπίζεται ως χρονία νόσος και δεν πρέπει οι ασθενείς αυτοί να καταδικάζονται με τεράστιες επεμβάσεις, αν δεν είναι αναγκαίο. Αυτή η κατηγορία ασθενών είναι αυτή που το sulvageability έχει την μεγαλύτερη σημασία του ⁶². Ακόμα δεν πρέπει ποτέ να θεωρούμε ότι κάποιος έχει νόσο ανεγχείρητο όσο και δραματικά να είναι τα πράγματα μια και οι σύγχρονες χημικοθεραπευτικές μέθοδοι είναι πολύ προχωρημένες και πολύ καλά αποτελέσματα. (Εικ. 35).

http://www.youtube.com/watch?v=Rh3fKHyg2HE http://www.youtube.com/watch?v=C_XN1oy4ZAw

Εικόνα 35: ΑΤ ασθενούς (videos) με ανεγχείρητη ΜΝΗ από ΚΠΕ (άνω) που υπεβλήθη σε χημειοθεραπεία με σημαντικότατη βελτίωση (μέση) και εν συνεχεία σε ηπατεκτομή αριστερού πλαγίου τμήματος και σε συνδυασμό IRE και αυτό σε πολλαπλά MWA μεταστάσεων ήπατος (κάτω).

Ένα θέμα διαφωνιών επί πολλά έτη είναι αν πρέπει να εκτέμνουμε τον πρωτοπαθή όγκο σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ΚΠΕ-Ο όταν ο ασθενής έχει μη χειρουργήσιμο ΚΠΕ-Ο σταδίου IV, λόγω εκτεταμένης νόσου (πχ διάχυτη καρκινωμάτωση με ηπατικές μεταστάσεις η/και πνευμονικές μεταστάσεις;. Εδώ τα πράγματα δεν είναι σαφή. Ο κίνδυνος εντερορραγίας είναι μικρός (3%) όπως και ο κίνδυνος απόφραξης/διάτρησης (7-14%), και δεδομένου ότι σε τέτοιους ασθενείς η προεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα είναι υψηλή, οι ασυμπτωματικοί ασθενείς με ΚΠΕ-Ο σταδίου IV μπορεί αρχικά να αντιμετωπισθούν συντηρητικά ^63-66 πχ με χημειοθεραπεία μόνον και η πιθανότητα να χρειασθούν χειρουργική αντιμετώπιση λόγω επιπλοκών από τον πρωτοπαθή όγκο, είναι πολύ μικρή ⁶³.

Σε αυτούς τους ασθενείς η χειρουργική εξαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου είναι αμφιλεγόμενη όπως είπαμε (δεν υπάρχουν προοπτικές τυφλές μελέτες) και η θεραπεία τους πρέπει να εξατομικεύεται και ανάλογα με τα συμπτώματα και με τον εάν οι μεταστάσεις είναι δυνητικά εξαιρέσιμες.

1. Σύγχρονη δυνητικά εξαιρέσιμη μεταστατική νόσος
   1. Συμπτωματικοί ασθενείς
      1. 1. από τον πρωτοπαθή όγκο (αιμορραγία, απόφραξη διάτρηση) η θεραπεία είναι η εξαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία και επανασταδιοποίηση (Grade 2C) ⁶⁷.
   2. Ασυμπτωματικοί ασθενείς
   3. Από τον πρωτοπαθή όγκο, η επιθετική θεραπεία είναι ο δρόμος προς την ίαση (η όπως μας αρέσει εμάς sulvageability). Όμως εδώ τον πρώτο και αρχικό λόγο δεν έχει η χειρουργική αλλά η χημειοθεραπεία, με σκοπό να επιτρέψει στην φυσική πορεία της νόσου (λίγο αλλαγμένη με την χημειοθεραπεία βέβαια) να εκδηλωθεί, με σκοπό να διαλέξουμε εν συνέχεια τους καταλληλότερους ασθενείς για περαιτέρω θεραπεία, και εν συνέχεια με επανασταδιοποίηση να μπορέσουμε να διαλέξουμε τους κατάλληλους ασθενείς για περαιτέρω θεραπεία, συνήθως χειρουργική εξαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου και των μεταστάσεων σε ένα η δύο στάδια (Grade 2C) ^{68, 69}.
2. Για ασθενείς που είναι ή θα γίνουν ανεγχείρητοι, στην πορεία της νόσου ενώ λαμβάνουν χημειοθεραπεία και δεν αναπτύσσουν συμπτώματα από τον πρωτοπαθή όγκο δεν χρειάζεται να κάνουμε πολλά πράγματα παρά συνέχιση της χημειοθεραπείας (Grade 2C).
   1. Σε συμπτωματικούς ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για χειρουργική εξαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου, άλλες θεραπείες για την παρηγορική θεραπεία της νόσου υπάρχουν όπως έχουμε ήδη αναφέρει.
3. Δυνητικά εξαιρέσιμη μεταστατική νόσος σε ήπαρ, ή πνεύμονα, ή ωοθήκες, ή στους οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες, η στα επινεφρίδια και συνδυασμός τους. Εδώ η χειρουργική θεραπεία έχει κριτική σημασία σε επιλεγμένους πάντα ασθενείς με επιβιώσεις > 50% στην πενταετία και φυσικά πάντα με την βοήθεια της χημειοθεραπείας.
   1. Για την μεταστατική νόσο του ήπατος περισσότερα θα δείτε εδώ. Ανάλογες είναι και οι συστάσεις για την μεταστατική νόσο του πνεύμονος.)
   2. Για τους οπισθοπεριτοναϊκούς λεμφαδένες στα πράγματα και εδώ είναι ίδια, με την επιλογή του χειρουργείου να διατίθεται σε επιλεγμένους ασθενείς με μόνο αυτή την εστία μια και οι υποτροπές είναι πολύ συχνές.
   3. Ομοίως και για τις μεταστάσεις στα επινεφρίδια.
   4. Οι ωοθηκεκτομή είναι επιθυμητή σε ασθενείς με συμπωματικές μεταστάσεις στις ωοθήκες ανεξαρτήτως μεγέθους ακόμα και όταν υπάρχουν και αλλού μεταστάσεις, μια και η εκτομή προσφέρει παρηγορική βελτίωση.

Περισσότερα για την μεταστατική νόσο του ήπατος από ΚΠΕ-Ο μπορείτε να δείτε εδώ.

Ο ρόλος της Ωοθηκεκτομής

Μεμονωμένες μεταστάσεις ωοθηκών εμφανίζονται σε περίπου στο 1-14% των γυναικών με ΚΠΕ, τόσο κατά τη στιγμή της διάγνωσης του ΚΠΕ όσο και ως μετάχρονη νόσος ⁷⁰. Είναι πιο συχνές σε προεμμηνοπαυσιακές vs. μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και πιο συχνές στον ΚΠΕ και λιγότερο στον ΚΟ.

Ενώ αναγνωρίζεται γενικά ότι οι μεταστάσεις ωοθηκών (ιδιαίτερα αν είναι σύγχρονες και αμφωτερόπλευρες) είναι ένα πτωχός προγνωστικός παράγοντας, η πλήρη εκτομή των της νόσου στις ωοθήκες (ωοθηκεκτομή) μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση ^{71, 72}. Πρέπει να πούμε ότι οι μεταστάσεις των ωοθηκών είναι ανθεκτικές στην χημειοθεραπεία και συνίσταται η εκτομή τους, ακόμα και σε εκτεταμένη ενδοκοιλιακή νόσο μια και μπορεί να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής και ίσως παράταση της επιβίωσης ^{73, 74}.

Η προφυλακτική ωοθηκεκτομή για μακροσκοπικά φυσιολογικές ωοθήκες δεν συνιστάται καθώς δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν πλεονέκτημα επιβίωσης σε τέτοιους ασθενείς.

Παρηγορική χειρουργική θεραπεία προχωρημένης νόσου

Για τους συμπτωματικούς ασθενείς με προχωρημένη ανεγχείρητο μεταστατική νόσο, η περιορισμένη χειρουργική επέμβαση για τη διαχείριση των επιπλοκών είναι μια επιλογή σε όσους ασθενείς έχουν χαμηλό εγχειρητικό κίνδυνο. Εάν ο ασθενής δεν είναι χειρουργικά καλός υποψήφιος λόγω συνδυασμού παραγόντων, όπως πολλά συμπαρομαρτούντα νοσήματα, χαμηλό προσδόκιμο επιβίωσης, ή αρνείται την χειρουργική επέμβαση, άλλες χειρουργικές επιλογές (π.χ., stenting) πρέπει να εφαρμοσθούν.  

Οι παρηγορικές χειρουργικές μέθοδοι για συμπτωματικούς ασθενείς με ΚΠΕ-Ο και ανεγχείρητη μεταστατική νόσο είναι όπως ήδη έχουμε αναφέρει:

1. Κολεκτομή και αναστόμωση σε πρώτο χρόνο
2. Επέμβαση Hartmann με βλεννογονικό συρίγγιο (mucous fistula) ειδικά σε περιφερικούς όγκους είναι προτιμητέα της διαύλου κολοστομίας μια και αφαιρεί τον όγκο και έχει λιγότερες τοπικές επιπλοκές
3. Ειλεοκολική παράκαμψη (Bypass)

Οι επεμβάσεις αυτές μπορεί να γίνουν ανοικτά η/και λαπαροσκοπικά (ανάλογα με την εμπειρία) μια και δεν υπάρχουν προοπτικές μελέτες πάρα μόνο αναδρομικές που δείχνουν ότι η λαπαροσκοπική προσέγγιση έχει πιθανότερα λιγότερες επιπλοκές ⁷⁵.

Τοπικοπεριοχική υποτροπή σε ΚΠΕ

Τοπικοπεριοχική υποτροπή ορίζεται, ως η επανεμφάνιση του όγκου στην ίδια εστία με τον πρωτοπαθή όγκο ή κοντά αυτής, ανεξαρτήτως της παρουσίας ή όχι απομακρυσμένων μεταστάσεων. Μεμονωμένες τοπικές υποτροπές συμβαίνουν στο περίπου 3-12% των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε κολεκτομή για ΚΠΕ με θεραπευτική πρόθεση (Curative intent) ^76-80 που είναι ένα ποσοστό πολύ μικρότερο από την τοπική υποτροπή στον ΚΟ που είναι περίπου 25% ⁸¹. Εκτομή με θεραπευτική πρόθεση ορίζεται ως η επέμβαση με αρνητικά όρια εκτομής στην ιστολογική εξέταση (R0) και κανένα στοιχείο σύγχρονης μεταστατικής νόσου η με R0 εκτομή και της μεταστατικής νόσου.  

Η τοπική υποτροπή ταξινομείται σε 4 κύριες κατηγορίες ⁸² (η 5^η είναι δική μας πρόσθεση):

1. Αναστομωτική
2. μεσεντερική/λεμφαδενική
3. οπισθοπεριτοναϊκή
4. περιτοναϊκή.
5. Συνδυασμός όλων η μερικών από τα πιο πάνω (το σύνηθες)

Οι παράγοντες που συμβάλλουν στην τοπική υποτροπή, είναι η διάτρηση του εντέρου, τα εντερικά συρίγγια, όγκοι T3, T4, η Ν2 νόσος κατά ΤΝΜ, επείγουσα χειρουργική επέμβαση (π.χ. ειλεός, εντερορραγία κλπ.), πτωχά διαφοροποιημένοι όγκοι, όγκοι της ηπατικής καμπής και του σιγμοειδούς, ύπαρξη θετικών λεμφαδένων, απουσία μετεγχειρητικής χημειοθεραπείας κα ^{76, 77, 79, 80, 83}.

Μια ομάδα τέτοιων ασθενών με ΚΠΕ και περιορισμένη υποτροπή, θα ανταποκριθούν στην επιθετική χειρουργική εκτομή της υποτροπής. Έτσι ασθενείς με υποψία υποτροπής, θα πρέπει να υποβάλλονται σε ολοκληρωμένη επανασταδιοποίηση, συμπεριλαμβανομένων ΑΤ θώρακος, κοιλιάς, και ελάσσονος πυέλου και φυσικά κολονοσκόπηση. Λόγω της μεγαλύτερης ευαισθησίας για απομεμακρυσμένες μεταστάσεις, ενδείκνυται και το ΡΕΤ-CT scan αν η ΑΤ ή η MRI είναι αρνητικές ⁸⁴. (Εικ. 36)

Οι ασθενείς με μικρής έκτασης νόσο, θα πρέπει να υποβάλλονται σε χειρουργική εξαίρεση της υποτροπής. Ο πιο σπουδαίος προγνωστικός παράγων είναι η εκτομή μας να είναι R0 (αρνητικά όρια εκτομής ιστολογικά), και αυτό φαίνεται από τα αποτελέσματα δύο τουλάχιστον μελετών όπου η 5-ετής επιβίωση για αυτούς που χειρουργήθηκαν με R0 εκτομή ήταν 43 και 57% αντίστοιχα, συγκριτικά με αυτούς που δεν χειρουργήθηκαν η είχαν μια ατελή εκτομή ^{77, 82}. Η χειρουργική αντιμετώπιση των ασθενών με ταυτόχρονες εστίες τοπικής υποτροπής και μεταστατικής νόσου (π.χ., ήπαρ) πρέπει να περιλαμβάνει την εκτομή και των δύο εστιών και φυσικά το σύνολο της θεραπείας πρέπει να καθορίζεται από ομάδα ειδικών ιατρών (multidisciplinary team) και περιλαμβάνει πολλές επιλογές και συνδυασμός όπως χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία κλπ. και φυσικά και χειρουργική θεραπεία.  

Δεν θα πρέπει να ξεχνάμε ότι γενικά την τοπική υποτροπή είναι πολύ δύσκολο να την χειριστεί κάποιος θεραπευτικά και μερικοί ασθενείς έχουν καλύτερη επιβίωση από άλλους. Αυτοί που έχουν καλύτερη επιβίωση είναι αυτοί που είχαν αρχικό στάδιο νόσου ΙΙ κατά ΤΝΜ και όχι στάδιο ΙΙΙ όγκους (διάμεση επιβίωση 18 vs. 13 μήνες), εκείνοι με μεγαλύτερο διάστημα ελεύθερο νόσου, και εκείνοι που δεν έλαβαν επικουρική χημειοθεραπεία με βάση το FU, μετά από εκτομή της πρωτοπαθούς όγκου ⁸⁵. Δυστυχώς δεν υπάρχουν σύγχρονες μελέτες με νέα χημικοθεραπευτικά σχήματα για να δούμε την επιβίωση των ασθενών αυτών αλλά γνωρίζουμε από την εμπειρία μας ότι η τοπική υποτροπή είναι δύσκολο να θεραπευθεί και χρειάζεται να χρησιμοποιούμε κάθε μέσο για την θεραπεία της (multimodality treatment).

Εικόνα 36: ΑΤ ασθενoυς επανω με ευρηματα τοπικης υποτροπης μεατ από σιγμοειδεκτομη και κατω τα ιδαι ευρηματα με MRI.

Η πρόληψη της τοπικοπεριοχικής υποτροπής είναι σημαντική και εκτός από την καλή χειρουργική και την με ευλάβεια ακολουθία θεραπευτικών πρωτοκόλλων σημαντική βοήθεια ίσως δώσουν η καλή κυτταρομειωτική χειρουργική και η τοπική υπερθερμία (hyperthermic perioperative chemotherapy, HIPEC) κατά την πρώτη επέμβαση σε επιλεγμένους ασθενείς υψηλού κινδύνου για τοπικοπεριοχική υποτροπή ⁸¹. Η HIPEC έχει θέση και στην υποτροπή μετά την πρώτη επέμβαση. Ακόμα όμως η μέθοδος δεν έχει πείσει τους περισσοτέρους με τα αποτελέσματα της (υψηλό κόστος, επιπλοκές, και θνητότητα) και θεωρείται ότι είναι σε ερευνητικό στάδιο μια και ίσως τα ίδια η και καλύτερα αποτελέσματα μπορούμε να επιτύχουμε με την συστηματική χημειοθεραπεία ^{81, 86, 87} . Μελέτες ήδη υπάρχουν σε εξέλιξη και θα δούμε ⁸⁷. Έτσι και εμείς πιστεύουμε, ότι μόνο επιλεγμένοι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται στην μέθοδο για την θεραπεία της περιτοναϊκής καρκινωμάτωσης από ΚΠΕ-Ο και μέσα στα πλαίσια κλινικών μελετών. Τα αποτελέσματα την μεθόδου για ΚΟ ορθού είναι ακόμα πιο απογοητευτικά από αυτήν για ΚΠΕ.^{81, 86}

Εικόνα 37: Εδώ δίδεται σχηματικά πως γίνεται η τοπική υποτροπή σε ΚΠΕ-Ο και διαγιγνώσκεται ως τοπική υποτροπή ή/και περιτοναϊκή καρκινωμάτωση. Ελεύθερα καρκινικά κύτταρα που ξεφεύγουν από τον πρωτοπαθή καρκίνο μπορεί να εμφυτευθούν και να αναπτυχθούν σε υψηλή πυκνότητα στην περιοχή της εκτομής και να εμφανιστούν έπειτα ως τοπική υποτροπή. Χαμηλής πυκνότητας καρκινικές εμφυτεύσεις σε κάποια απόσταση θα εκδηλωθούν ως περιτοναϊκές μεταστάσεις (περιτοναϊκή καρκινωμάτωση). Από ⁸¹.

Συμπληρωματικές θεραπείες για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και ορθού

Δεν είμαστε ειδικοί για να αναπτύξουμε αυτό το κομμάτι που ανήκει στους παθολόγους οικολόγους, που είναι οι άμεσοι συνεργάτες μας στην προσπάθεια θεραπείας του ΚΠΕ-Ο αλλά εδώ θα δώσουμε μόνο μερικές βασικές έννοιες.

Επικουρική (Μετεγχειρητική) χημειοθεραπεία (Adjuvant chemotherapy)

Για τους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε δυνητικά θεραπευτική εκτομή του καρκίνου του παχέος εντέρου, ο στόχος της επικουρικής χημειοθεραπείας είναι η εξάλειψη των μικρομεταστάσεων, μειώνοντας έτσι την πιθανότητα υποτροπής της νόσου και αυξάνοντας το ποσοστό θεραπείας. Τα οφέλη από την επικουρική χημειοθεραπεία έχουν αποδειχθεί πιο ξεκάθαρα σε ασθενείς με στάδιο ΙΙΙ κατά ΤΝΜ της νόσου (λεμφαδένες θετικοί), που έχουν ένα περίπου 30% μείωση του κινδύνου υποτροπής νόσου και 22-32% μείωση της απώτερης θνησιμότητας με την σύγχρονη χημειοθεραπεία.

Οι περισσότερες θεραπείες περιλαμβάνουν έναν συνδυασμό από διάφορα φάρμακα χημειοθεραπείας, τα οποίο δίνονται ενδοφλεβίως, με μια συγκεκριμένη σειρά σε συγκεκριμένες ημέρες. Έτσι για αυτούς τους ασθενείς ένα σύνηθες σχήμα είναι μια εξάμηνη χημειοθεραπεία με φάρμακα που περιέχουν οξαλιπλατίνη που γενικά συνιστάται για τους περισσότερους ασθενείς, αν και τα οφέλη της οξαλιπλατίνης είναι αμφιλεγόμενα στους ηλικιωμένους.

Μεταξύ των ασθενών με νόσο σταδίου ΙΙ (όλοι είναι Ν0) κατά ΤΝΜ, τα οφέλη της χημειοθεραπείας είναι αμφιλεγόμενα. Οι αποφάσεις για την αγωγή τους πρέπει να εξατομικεύονται και πρέπει αν συζητούνται με τους ασθενείς (cost benefit analysis). Μεταξύ των θεμάτων που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την εκτίμηση του κινδύνου υποτροπής σε σχέση με το όφελος από την χημειοθεραπεία με τα συγκεκριμένα σχήματα είναι:  

1. η παρουσία στο παρασκεύασμα χαρακτηριστικών υψηλού κινδύνου όπως:
   1. λιγότεροι από 12 λεμφαδένες στο χειρουργικό παρασκεύασμα,
   2. στάδιο Τ4,
   3. διάτρηση η απόφραξη του όγκου,
   4. πτωχά διαφοροποιημένος όγκος
   5. λεμφαγγειακή η περινευρική διήθηση
   6. mismatch repair enzyme (MMR) status
   7. αξιολόγηση συνοσηρότητας
   8. αναμενόμενη υπολογιζόμενη διάρκεια ζωής, κα

Λαμβάνοντας βέβαια πάντα υπόψη μας την σχετικά καλή πρόγνωση της νόσου (στάδιο ΙΙ κατά ΤΝΜ) και τους πιθανούς κίνδυνους που συνδέονται με τη θεραπεία.

Μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (RT)

Η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία (RT) δεν θεωρείται θεραπεία ρουτίνας σε πλήρη εκτομή για ΚΠΕ σε αντίθεση με τον ΚΟ, στους οποίους η συμπληρωματική θεραπεία για στάδιο νόσου ΙΙ και ΙΙΙ κατά ΤΝΜ περιλαμβάνει και ακτινοθεραπεία (RT). Η τοπική υποτροπή είναι πιο συχνή στον ΚΟ λόγω ανατομικών συνθηκών και αδυναμία πολλές φορές επίτευξης αρνητικών ορίων εκτομής (CRM και περιφερικών).

Σε επιλεγμένους ασθενείς με ΚΠΕ, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο για τοπική υποτροπή (δηλαδή ασθενείς με όρια εκτομής θετικά, διάτρηση ή απόστημα, Τ4 νόσος), δυνητικά θα μπορούσε κάποιος να προσθέσει ακτινοθεραπεία. Ωστόσο, δεν υπάρχουν μελέτες που να αναδεικνύουν τον ρόλο της ακτινοθεραπείας (με ή χωρίς ταυτόχρονη χημειοθεραπεία) σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ΚΠΕ μετά από κολεκτομή.

Παρά την έλλειψη στοιχείων που να αποδεικνύουν όφελος μέσα από τυχαιοποιημένες μελέτες, οι NCCN κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν ότι η μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία μπορεί σε επιλεγμένους ασθενείς με T4 όγκους που διηθούν μια σταθερή δομή (πχ οστούν ) να βοηθήσουν ⁸⁴, ενώ άλλοι υποστηρίζουν ότι η ακτινοθεραπεία μπορεί να βοηθήσει σε ασθενείς με θετικά όρια εκτομής, και σε περιπτώσεις μετά από φλεγμονή και αποστήματα λόγω του όγκου, ειδικά σε ΚΠΕ του ανιόντος και του κατιόντος κόλου ( μια και είναι περιοχές του εντέρου σχετικά ακίνητες λόγω της οπισθοπεριτοναϊκής θέσης τους) ^{88, 89}. Εδώ θα ήθελα να κρατήσετε τον πιθανό ρόλο του IRE σε τέτοιους ασθενείς για το μέλλον.

Εισαγωγική ή προεγχειρητική (Neoadjuvant) χημειοακτινοθεραπεία η χημειοθεραπεία   

Η εισαγωγική χημειοακτινοθεραπεία (προεγχειρητική) και όχι η αρχική χειρουργική επέμβαση είναι μια πολύ συχνή προσέγγιση πλέον για τοπικά προχωρημένο καρκίνο του ορθού που υποστηρίζεται από καλά αποτελέσματα σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Όμως στον τοπικά προχωρημένο ΚΠΕ τα πράγματα είναι πιο δύσκολα και οι μελέτες είναι λίγες και μικρές ^{90, 91}. Μία τέτοια μελέτη φάσης ΙΙΙ η FOxTROT trial είναι ακόμα ανοικτή (λήγει 31/07/2016) αλλά μάλλον θα κλείσει χωρίς να μπορέσει να αποκτήσει τους απαραίτητους ασθενείς ⁵⁴.

Έτσι δεν υπάρχει συμφωνία για την χρήση της μεθόδου και μάλλον δεν θα υπάρξει και στο ορατό μέλλον λόγο δυσκολίας στην πραγματοποίηση τέτοιων μελετών κυρίως λόγω της τοξικότητας στα παρακείμενα της βλάβης όργανα και δη στο λεπτό έντερο.

Στην κλινική μας με περίπου 25 περιστατικά με καρκίνο ορθοσιγμοειδούς και ηπατικές μεταστάσεις (στάδιο IV κατά ΤΝΜ) το θεραπευτικό πρωτόκολλο που τρέχει με εισαγωγική χημειοθεραπεία προχωρημένης νόσου και αντιαγγειογενετικούς παράγοντες ακολουθουμένη με χημειοακτινοθεραπεία για την τοπική νόσο, είδαμε ότι τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας ήταν εντυπωσιακά στην βελτίωση της τοπικής νόσου ήδη πριν αρχίσει η ακτινοθεραπεία (unpublished data). Θεωρούμε λοιπόν ότι τέτοια πρωτόκολλα που είναι και εκτός των κατευθυντηρίων οδηγιών θα πρέπει και μπορούν να γίνονται και στον Ελληνικό χώρο. Παρόλα αυτά δεν έχουμε εμπειρία με εισαγωγική χημειοακτινοθεραπεία σε προχωρημένους ΚΠΕ.

Έτσι και εμείς μεταξύ άλλων πιστεύουμε ότι οι ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ΚΠΕ και δυνητικά εξαιρέσιμη νόσο πρέπει να υποβάλλονται σε πολυσπλαχνικές εκτομές ως πρώτη θεραπεία παρά εισαγωγική χημειοθεραπεία. Σε ανεγχείρητες περιπτώσεις τότε η χημειοθεραπεία προχωρημένης νόσου είναι κάποια λύση ⁸⁴ και μέσα από αυτή την ομάδα θα ανιχνεύσουμε και ασθενείς που θα μπορέσουν να εξαιρεθούν μετά από επανασταδιοποίηση, αν φυσικά είναι καλή υποψήφιοι για χειρουργική επέμβαση.

Χημειοθεραπεία μεταστατικής νόσου

Παρά το γεγονός ότι οι σημαντικές εξελίξεις στη συστηματική χημειοθεραπεία έχουν επεκτείνει τις θεραπευτικές μας επιλογές για τους ασθενείς με μεταστατική νόσο με συνέπεια την βελτίωση της διάμεσης επιβίωσης από λιγότερο από ένα χρόνο σε περισσότερους από 20 μήνες, λιγότερο από το 10% των ασθενών σε θεραπεία με χημειοθεραπεία μόνον, είναι ακόμα ζωντανοί στην πενταετία, και ουσιαστικά κανένας δεν είναι απαλλαγμένος από την νόσο, αν δεν έχει πραγματοποιηθεί χειρουργική επέμβαση η ablation στις μεταστάσεις. Συνεπώς σε αυτούς τους ασθενείς η χειρουργική έχει τον κυρίαρχο ρόλο μια και σε συνδυασμό μας δίνει 5ετη επιβίωση γύρω στο 55% και 10 έτη γύρω στο 20- 25% ειδικά για ασθενείς με ΜΝΗ από ΚΠΕ-Ο. Όμως είναι σαφές ότι αυτή η διαφορά στις επιβιώσεις 5 και 10 ετών είναι οι ασθενείς που δεν απαλλάχθηκαν από την νόσο και τελικά υπέκυψαν.

Το μήνυμα που έχουμε εδώ να δώσουμε είναι ότι πλέον η μεταστατικής νόσος (ειδικά του ήπατος) είναι με αυτά τα νούμερα, χρονία νόσος, και οι εξελίξεις στην χημειοθεραπεία και λιγότερο στην χειρουργική είναι ραγδαίες. Άρα κάθε ασθενής με ΜΝΗ από ΚΠΕ-Ο θα πρέπει αν αντιμετωπίζεται ως ασθενής χρονίας νόσου και μεγαλύτερη σημασία από την ίαση έχει η μακρά επιβίωση (sulvageability) που είναι και το πραγματικό νόημα της Ιατρικής και δη της χειρουργικής, δηλαδή η ιατρική βοήθεια που προσφέρουμε στους ασθενείς μας είναι, πρώτα για να θεραπευθούν αν είναι δυνατόν και κατά δεύτερο λόγο να τους προσφέρουμε την δυνατότητα να διαχειριστούν την αναπηρία τους , δηλαδή να είναι πλήρη και λειτουργικά μέλη της κοινωνίας μας (fully functional members of the society).

Για να επανέλθουμε ο χρόνος και η διαδοχή των διαφόρων θεραπειών σε αυτούς τους ασθενείς δεν απασχολεί εδώ σε αυτά τα κείμενα, αλλά είναι θέματα που μια ομάδα ειδικών αποφασίζει βασισμένη σε πρωτόκολλα εμπειρία, κατευθυντήριες οδηγίες κλπ..

Γενικά για κλείσουμε με την θεραπεία με έναν Ευρωπαϊκό θεραπευτικό αλγόριθμο ², που είναι αυτός της εικόνας 38.

Εικόνα 38: Αλγόριθμος θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου⁵ Από ²

Μετά τη θεραπεία για ασθενείς με στάδιο ΙΙ ή ΙΙΙ ΚΠΕ χρειάζεται παρακολούθηση που αποτελείται συνήθως από περιοδική φυσική εξέταση και ιστορικό και πολλά άλλα. Κατευθυντήριες οδηγίες είναι διαθέσιμες από διάφορες ομάδες και είναι φανερές στην εικόνα 39. Η παρακολούθηση είναι αμφιλεγόμενη για ασθενείς σταδίου Ι (Εικ. 39) αλλά και η δική μας πρόταση είναι ότι οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον με περιοδικές επισκέψεις (ιστορικό, φυσική εξέταση και κολονοσκόπηση). Εκείνο που πρέπει να καταλάβουμε βαθιά ως ασθενείς και γιατροί είναι ότι ο κίνδυνος ΚΠΕ-Ο υπάρχει και δεν εξαλείφεται με μια χειρουργική επέμβαση και δεύτερο ασθενείς που έχουν ένα καρκίνο είναι πιο ευάλωτοι να αναπτύξουν και έναν δεύτερο και ίσως και άλλους στην διάρκεια της ζωής τους. Αυτές οι σκέψεις πρέπει να καθοδηγούν τις οδηγίες μας για παρακολούθηση σε κάθε μακρά επιβιώσαντα από ΚΠΕ-Ο. Ακόμα οι ασθενείς μας πρέπει να καταλάβουν ότι τα συστήματα υγείας (κυβερνήσεις, κράτη, ασφαλιστικοί οργανισμοί κλπ.) δεν ενδιαφέρονται για την προσωπική υγεία των ασθενών τους (είναι αδύνατον), ενδιαφέρονται για τις μάζες και για τα έξοδα. Συνεπώς οι ασθενέστεροι οικονομικά ασθενείς θα είναι σε χειρότερη μοίρα ειδικά σε προγράμματα παρακολούθησης πληθυσμού προεγχειρητικά (screening) και ειδικά μετά από τέτοιες χειρουργικές επεμβάσεις ⁹², και θα πρέπει και αυτοί με την καθοδήγηση του ιατρού τους να ακολουθούν τα ιδιαίτερα μετεγχειρητικά τα προγράμματα παρακολούθησης. Εδώ πάντα λέμε ο Θεός και ιατρός σας είναι πάντα μαζί σας ότι και αν συμβεί.

Παρακάτω παρατίθενται οι οδηγίες παρακολούθησης που χρησιμοποιούμε εμείς στην κλινική μας.

Κατόπιν ριζικής αφαίρεσης της πρωτοπαθούς εστίας

1. Ιστορικό και κλινική εξέταση.
   1. Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα τα οποία να συσχετίζουν άμεσα την έκβαση της νόσου με το λεπτομερές ιστορικό και την κλινική εξέταση, προτείνεται η διενέργεια λεπτομερούς κλινικής εξέτασης ανά 3-6 μήνες για τα τρία πρώτα χρόνια και ετησίως στη συνέχεια. Η κλινική εξέταση πρέπει να περιλαμβάνει και δακτυλική εξέταση για τους ασθενείς εκείνους, οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε χαμηλή προσθία εκτομή του ορθού.
2. Καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEA).
   1. Για ασθενείς σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ, έλεγχος της τιμής του CEA στο πλάσμα πρέπει να διενεργείται ανά 3 μήνες μετεγχειρητικώς για τουλάχιστον 3 έτη και ανά 6μηνο μέχρι τη συμπλήρωση της πενταετίας από την αρχική χειρουργική αντιμετώπιση. Ανάδειξη αυξημένης τιμής CEA αποτελεί ένδειξη λεπτομερούς διερεύνησης για την αποκάλυψη μεταστατικής νόσου, αλλά δεν αποτελεί ένδειξη χορήγησης συστηματικής θεραπείας για πιθανή μεταστατική νόσο. Περιοδικός προσδιορισμός της τιμής του CEA στο πλάσμα δεν ενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι αντιμετωπίσθηκαν χειρουργικά για υποτροπή του καρκίνου.
   2. Η πρόσθεση του CA 19.9 ειδικά σε ασθενείς ύποπτους για υποτροπή η σε ασθενείς σταδίου IV κατά την γνώμη μας είναι απαραίτητη χωρίς βέβαια να έχει αποδειχθεί.
3. Κολονοσκόπηση.
   1. Ασθενείς οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε ογκολογική κολεκτομή για διαγνωσμένο καρκίνο παχέος εντέρου και ορθού με σκοπό την ίαση, θα πρέπει να υποβάλλονται σε κολονοσκόπηση ένα έτος μετά τη χειρουργική επέμβαση. Εάν αυτή είναι φυσιολογική, τότε η επόμενη κολονοσκόπηση μπορεί να διενεργηθεί 2-3 έτη αργότερα. Εάν και η δεύτερη κολονοσκόπηση είναι φυσιολογική, τότε περιοδικός κολονοσκοπικός έλεγχος πρέπει να πραγματοποιείται ανά πενταετία.
4. Πλήρης αιματολογικός έλεγχος.
   1. Δεν ενδείκνυται κατά τη μετεγχειρητική περίοδο.
5. Έλεγχος ηπατικής βιολογίας.
   1. Δεν ενδείκνυται κατά τη μετεγχειρητική περίοδο.
6. Περιοδική FOBT.
   1. Δεν ενδείκνυται για την έγκαιρη διάγνωση της υποτροπής.
7. Αξονική τομογραφία (CT) θώρακα-κοιλίας-πυέλου η MRI κοιλίας και πυέλου.
   1. Ασθενείς υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη υποτροπής καθώς επίσης και ασθενείς υποψήφιοι για μελλοντική επέμβαση με σκοπό την ίαση, θα πρέπει να υποβάλλονται σε CT ετησίως τουλάχιστον την συμπλήρωση τριετίας, ενώ CΤ πυέλου ενδείκνυται για τους ασθενείς εκείνους οι οποίοι δεν έχουν υποβληθεί σε μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία.
   2. Η προσωπική μας προτίμηση είναι η διενέργεια MRI άνω και κάτω κοιλίας σε όλους τους ασθενείς αντί για ΑΤ, και φυσικά ΑΤ θώρακος όπως προβλέπει το πρωτόκολλο και σε διάρκεια τα 5 έτη.    

Κατόπιν αφαίρεσης ηπατικών μεταστάσεων

1. CEA κάθε 3 μήνες για 2 έτη και ακολούθως ανά 6 μήνες για τα επόμενα 3 έτη.

2. Αξονική (CT) θώρακος ανά 3-6 μήνες για 2 έτη και ακολούθως ανά 6-12 μήνες για 3 επί πλέον έτη.

3. MRI άνω και κάτω κοιλίας ανά 3-6 μήνες για 2 έτη και ακολούθως ανά 6-12 μήνες για 3 ακόμη έτη.

4. Κολονοσκόπηση, σε 1 έτος από την αρχική εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας, επαναλαμβανόμενη ετησίως επί παρουσίας ευρημάτων (πολύποδες) ή μετά από 3 έτη εφ’ όσον η αρχική ήταν αρνητική για παθολογικά ευρήματα.

5. Οι μακρά επιβιώσαντες μετά από ηπατεκτομή για ΜΝΗ από ΚΠΕ-Ο παρακολουθούνται εφόρου ζωής με ετήσιες MRI άνω κοιλίας.

Κατόπιν αφαίρεσης πνευμονικών μεταστάσεων

6. CEA κάθε 3 μήνες για 2 έτη και ακολούθως ανά 6μήνες για τα επόμενα 3 έτη.

7. Ακτινογραφία θώρακος ή CT θώρακος ανά 3-6 μήνες για 2 έτη και ακολούθως ανά 6-12 μήνες για 3 επιπλέον έτη.

8. CT άνω και κάτω κοιλίας ανά 3-6 μήνες για 2 έτη και ακολούθως ανά 6-12 μήνες για 3 ακόμη έτη.

9. Κολονοσκόπηση, σε 1 έτος από την αρχική εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας, επαναλαμβανομένη ετησίως επί παρουσίας ευρημάτων (πολύποδες) ή μετά από 3 έτη, εφ’ όσον η αρχική ήταν αρνητική για παθολογικά ευρήματα.

Διερεύνηση ασθενών με προοδευτικά αυξανόμενα επίπεδα CEA πλάσματος

Ο έλεγχος των ασθενών αυτών περιλαμβάνει: λεπτομερή κλινική εξέταση, κολονοσκόπηση, ακτινογραφία θώρακα, αξονικές τομογραφίες θώρακα, άνω και κάτω κοιλίας και πυέλου και PET-Scan. Εάν κάποιο από τα παραπάνω αποβεί θετικό, τότε ο ασθενής θεωρείται ως πάσχων από επιβεβαιωμένη υποτροπή και αντιμετωπίζεται ανάλογα.

• Εάν οι απεικονιστικές μέθοδοι αποβούν αρνητικές και τα επίπεδα του CEA εξακολουθούν να παραμένουν αυξημένα, συνιστάται όπως επαναληφθεί ο ίδιος απεικονιστικός έλεγχος μετά από παρέλευση τριμήνου. Η διαγνωστική ακρίβεια της PET Scan φαίνεται να είναι υψηλότερη έναντι των υπολοίπων συμβατικών απεικονιστικών μεθόδων, πιθανόν δε να αποτελέσει μελλοντικά την εξέταση εκλογής για την έγκαιρη ανίχνευση της υποτροπής. Προς το παρόν, πάντως, η χρήση του συνιστάται σε κάθε περίπτωση πριν από ερευνητική λαπαροτομία για αφαίρεση δυνητικά εξαιρέσιμης υποτροπής, ώστε να αποκλεισθεί η ύπαρξη και άλλων εστιών, οι οποίες δεν εντοπίσθηκαν με τις συμβατικές μεθόδους.
• Δεν συνιστάται η «τυφλή» ερευνητική λαπαροτομία για ασθενείς με αρνητικό απεικονιστικό έλεγχο.
• Δεν συνιστάται η «τυφλή» χορήγηση συστηματικής θεραπείας πριν την ολοκλήρωση του απεικονιστικού ελέγχου.

Εικόνα 39: Κατευθυντήριες οδηγίες για μετεγχειρητική παρακολούθηση σε ΚΠΕ

Πρόγνωση ΚΠΕ-Ο

Οι διάφοροι προγνωστικοί παράγοντες σε ΚΠΕ είναι πάρα πολλοί και ειδικοί. Εδώ θα ασχοληθούμε με τους γενικούς προγνωστικούς παράγοντες που είναι κατανοητοί σχεδόν στον καθένα. Οι πιο ειδικοί, ξεφεύγουν τους σκοπούς αυτό του κεφαλαίου και μπορείτε να έχετε μια εικόνα εδώ.

Παρά τον τεράστιο αριθμό σχετικών μελετών περί της προγνωστικής σημασίας ποικίλων ιστολογικών, μοριακών και κλινικών ευρημάτων, η σταδιοποίηση της νόσου, κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης με βάση την τοπική επέκταση του όγκου, τη λεμφαδενική του διασπορά, την παρουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων και την υπολειμματική νόσο, παραμένει ο καλύτερος προγνωστικός παράγοντας για την έκβαση του ΚΠΕ-Ο.

Έτσι, ο ποιο σπουδαίος προγνωστικός παράγοντας της επιβίωσης για τον ΚΠΕ-Ο είναι το παθολογοανατομικό στάδιο κατά την διάγνωση της νόσου που αναδεικνύεται φυσικά μετά από την χειρουργική θεραπεία ⁹³ (εικόνες 40, 41, 42).

Εικόνα 40: Κατανομή σταδίων ΚΠΕ-Ο κατά την διάγνωση, United States, 2005 – 2011. Από¹

Εικόνα 41: Πενταετής επιβίωση για ΚΠΕ-Ο κατά φυλή και στάδιο κατά τη διάγνωση, United States, 2005 –2011. *The standard error of the survival rate is between 5 and 10 percentage points. Από ¹

Εικόνα 42: Στοιχεία από SEER to 2016 για ασθενείς από 2006-20012

Για μεμονωμένους ασθενείς υπάρχουν διάφορες εφαρμογές (postoperative nomograms) που βοηθούν τον γιατρό σας να προβλέψει τον κίνδυνο υποτροπής του ΚΠΕ με βάση προγνωστικούς παράγοντες και με το αν χορηγήθηκε επικουρική χημειοθεραπεία ή όχι ⁹⁴. Αυτά τα νομογράμματα μπορείτε να τα βρείτε online αλλά δεν είναι ακόμα επικυρωμένα και από ανεξάρτητους μελετητές. Μερικά μπορείτε να τα δείτε εδώ⁶.

Όλα αυτά τα μοντέλα χρησιμοποιούν την data των ασθενών που τα επισκέπτονται και βγάζουν προβλέψεις πρόγνωσης (πιθανότατα με bias), όμως λόγω του μεγάλου αριθμού ασθενών (> 20.000) δεν μπορούμε να τα αγνοήσουμε. Από αυτές τις μελέτες ⁹⁵ είναι σαφές ότι η πενταετής επιβίωση είναι κομβικό σημείο (endpoint) στην επιβίωση ασθενών σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ κατά ΤΝΜ, δεδομένου ότι μέσα στο διάστημα αυτό εκδηλώνονται οι περισσότερες υποτροπές, και αν δείτε την εικόνα 43, τα πρώτα 2-2,5 χρόνια είναι τα πλέον κρίσιμα για την υποτροπή, μετά δε τα 5 έτη η συχνότητα υποτροπής πέφτει στο 1,5% ετησίως και μετά από 8 έτη στο 0, 5% ετησίως. Δηλαδή με απλά λόγια αν ένας ασθενής δεν υποτροπιάσει σε 5 έτη πρακτικά πρέπει να θεωρείται ότι θεραπεύτηκε από την νόσο. Αυτό βέβαια δεν ισχύει για τους ασθενείς σταδίου IV, όπου τα πράγματα όπως έχουμε ήδη πει είναι διαφορετικά ⁹⁵. Ως εκ τούτου, η υπό όρους επιβίωση (conditional survival, που είναι η πιθανότητα επιβίωσης μετά από μια συγκεκριμένη περίοδο επιβίωσης) βελτιώνετε δραματικά μετά από πέντε χρόνια.

Εικόνα 43: Ο κίνδυνος υποτροπής ασθενών σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ, μετά θεραπευτική κολεκτομή και χημειοθεραπεία (ανά 6 μήνες). Από ⁹⁵

Από άλλες μεγάλες μελέτες (ειδικά από την SEER database) αυτή η 5-ετής επιβίωση είναι: ≥80 % για στάδιο Ι, ΙΙ, ΙΙΙ κατά ΤΝΜ ΚΠΕ-Ο, εκτός του σταδίου IV που είναι (48%) ⁹⁶. Όπως βλέπετε από την εικόνα 42 η επιβίωση αυτή για όλα τα στάδια της νόσου είναι 65,1% ⁷. Ακόμα από αρχεία δυο Γαλλικών βάσεων δεδομένων είναι εμφανές ότι μετά τα 5 έτη, η υποτροπή για ΚΠΕ είναι πιο συχνή στους άντρες (8,3%) παρά στις γυναίκες (5,3%) ⁹⁷. Η πενταετής επιβίωση ασθενών που υποβλήθηκαν σε πλήρη θεραπεία με σκοπό την ίαση, με όλους τους συνδυασμούς και με όλους τους ενδεικνυόμενους θεραπευτικούς χειρισμούς, ανά στάδιο της νόσου σύμφωνα με το ΤΝΜ σύστημα, περιγράφεται στην εικόνα 44. Η ευνοϊκή πρόγνωση των καρκίνων σταδίου ΙΙΙ, πιθανόν αντανακλά τον ευνοϊκό ρόλο των neoadjuvant θεραπειών.

Εικόνα 44: Η επιβίωση του ΚΠΕ ανάλογα με το στάδιο

Συμπέρασμα

Ο ΚΠΕ-Ο είναι μια συχνή πάθηση που βασανίζει το Ελληνικό πληθυσμό και πρέπει να γίνει κτήμα μας κάθε πληροφορία για την νόσο αυτή. Εμείς, από την δική μας την πλευρά προσπαθούμε να σας δώσουμε όλες τις πληροφορίες που χρειάζεσθε. Πρέπει να επισημάνουμε ότι οι εξελίξεις ειδικά στην θεραπεία της νόσου είναι και θα είναι πολλές στο άμεσο και απώτερο μέλλον και σας παρακαλούμε να δείτε με κριτικό μάτι όλα αυτά μετά από λίγα χρόνια. Προσπαθούμε να σας δώσουμε πληροφορίες σημερινές και λίγο μελλοντικές. Πιθανότατα αυτά τα κείμενα να χρειασθούν επικαιροποίηση μετά από λίγα χρόνια και ελπίζω νεότεροι συνάδελφοι να συμβάλλουν σε τέτοιες προσπάθειες.

ΕΣ Φελέκουρας

Καθηγητής Χειρουργικής

Α’ Χειρουργική Κλινική ΕΚΠΑ

ΠΓΝΑ Λαϊκό, Αθήνα

http://surgery.gr/

Βιβλιογραφία

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016; 66(1):7-30.

2. van de Velde CJ, Boelens PG, Borras JM, et al. EURECCA colorectal: multidisciplinary management: European consensus conference colon & rectum. Eur J Cancer 2014; 50(1):1.e1-1.e34.

3. Newton K, Jorgensen NM, Wallace AJ, et al. Tumour MLH1 promoter region methylation testing is an effective prescreen for Lynch Syndrome (HNPCC). J Med Genet 2014; 51(12):789-96.

4. Parsons MT, Buchanan DD, Thompson B, et al. Correlation of tumour BRAF mutations and MLH1 methylation with germline mismatch repair (MMR) gene mutation status: a literature review assessing utility of tumour features for MMR variant classification. J Med Genet 2012; 49(3):151-7.

5. Goodenberger M, Lindor NM. Lynch syndrome and MYH-associated polyposis: review and testing strategy. J Clin Gastroenterol 2011; 45(6):488-500.

6. Sondenaa K, Quirke P, Hohenberger W, et al. The rationale behind complete mesocolic excision (CME) and a central vascular ligation for colon cancer in open and laparoscopic surgery : proceedings of a consensus conference. Int J Colorectal Dis 2014; 29(4):419-28.

7. Hagness M, Foss A, Line PD, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg 2013; 257(5):800-6.

8. Horn A, Dahl O, Morild I. Venous and neural invasion as predictors of recurrence in rectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 1991; 34(9):798-804.

9. Xynos E, Gouvas N, Triantopoulou C, et al. Clinical practice guidelines for the surgical management of colon cancer: a consensus statement of the Hellenic and Cypriot Colorectal Cancer Study Group by the HeSMO. Ann Gastroenterol 2016; 29(1):3-17.

10. Yao HW, Liu YH. Re-examination of the standardization of colon cancer surgery. Gastroenterol Rep (Oxf) 2013; 1(2):113-8.

11. Chang GJ, Kaiser AM, Mills S, et al. Practice parameters for the management of colon cancer. Dis Colon Rectum 2012; 55(8):831-43.

12. Hohenberger W, Weber K, Matzel K, et al. Standardized surgery for colonic cancer: complete mesocolic excision and central ligation–technical notes and outcome. Colorectal Dis 2009; 11(4):354-64; discussion 364-5.

13. Killeen S, Mannion M, Devaney A, et al. Complete mesocolic resection and extended lymphadenectomy for colon cancer: a systematic review. Colorectal Dis 2014; 16(8):577-94.

14. Willaert W, Ceelen W. Extent of surgery in cancer of the colon: is more better? World J Gastroenterol 2015; 21(1):132-8.

15. Willaert W, Mareel M, Van De Putte D, et al. Lymphatic spread, nodal count and the extent of lymphadenectomy in cancer of the colon. Cancer Treat Rev 2014; 40(3):405-13.

16. Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol 2012; 17(1):1-29.

17. Hashiguchi Y, Hase K, Ueno H, et al. Optimal margins and lymphadenectomy in colonic cancer surgery. Br J Surg 2011; 98(8):1171-8.

18. Nelson H, Petrelli N, Carlin A, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 2001; 93(8):583-96.

19. Amri R, Bordeianou LG, Sylla P, et al. Association of Radial Margin Positivity With Colon Cancer. JAMA Surg 2015; 150(9):890-8.

20. Chiappa A, Zbar A, Biella F, et al. One-stage resection and primary anastomosis following acute obstruction of the left colon for cancer. Am Surg 2000; 66(7):619-22.

21. Lee YM, Law WL, Chu KW, et al. Emergency surgery for obstructing colorectal cancers: a comparison between right-sided and left-sided lesions. J Am Coll Surg 2001; 192(6):719-25.

22. Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery–the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69(10):613-6.

23. Sehgal R, Coffey JC. Historical development of mesenteric anatomy provides a universally applicable anatomic paradigm for complete/total mesocolic excision. Gastroenterol Rep (Oxf) 2014; 2(4):245-50.

24. Li JC, Lee JF, Ng SS, et al. Conversion in laparoscopic-assisted colectomy for right colon cancer: risk factors and clinical outcomes. Int J Colorectal Dis 2010; 25(8):983-8.

25. Chan AC, Poon JT, Fan JK, et al. Impact of conversion on the long-term outcome in laparoscopic resection of colorectal cancer. Surg Endosc 2008; 22(12):2625-30.

26. Cecconello I, Araujo SE, Seid VE, et al. Laparoscopic total mesorectal excision: early and late results. Asian J Endosc Surg 2011; 4(3):99-106.

27. Yerokun BA, Adam MA, Sun Z, et al. Does Conversion in Laparoscopic Colectomy Portend an Inferior Oncologic Outcome? Results from 104,400 Patients. J Gastrointest Surg 2016.

28. Habib K, Daniels S, Lee M, et al. Cost implications and oncological outcomes for laparoscopic versus open surgery for right hemicolectomy. Ann R Coll Surg Engl 2016; 98(3):212-5.

29. Zheng Z, Jemal A, Lin CC, et al. Comparative effectiveness of laparoscopy vs open colectomy among nonmetastatic colon cancer patients: an analysis using the National Cancer Data Base. J Natl Cancer Inst 2015; 107(3).

30. Lorenzon L, Bini F, Balducci G, et al. Laparoscopic versus robotic-assisted colectomy and rectal resection: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis 2016; 31(2):161-73.

31. Dimitriou N, Griniatsos J. Complete mesocolic excision: Techniques and outcomes. World J Gastrointest Oncol 2015; 7(12):383-8.

32. West NP, Hohenberger W, Weber K, et al. Complete mesocolic excision with central vascular ligation produces an oncologically superior specimen compared with standard surgery for carcinoma of the colon. J Clin Oncol 2010; 28(2):272-8.

33. Buczacki SJ, Davies RJ. Colon resection: is standard technique adequate? Surg Oncol Clin N Am 2014; 23(1):25-34.

34. Rahbari NN, Bork U, Motschall E, et al. Molecular detection of tumor cells in regional lymph nodes is associated with disease recurrence and poor survival in node-negative colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012; 30(1):60-70.

35. Rouffet F, Hay JM, Vacher B, et al. Curative resection for left colonic carcinoma: hemicolectomy vs. segmental colectomy. A prospective, controlled, multicenter trial. French Association for Surgical Research. Dis Colon Rectum 1994; 37(7):651-9.

36. Tagliacozzo S, Tocchi A. Extended mesenteric excision in right hemicolectomy for carcinoma of the colon. Int J Colorectal Dis 1997; 12(5):272-5.

37. Tentes AA, Mirelis C, Karanikiotis C, et al. Radical lymph node resection of the retroperitoneal area for left-sided colon cancer. Langenbecks Arch Surg 2007; 392(2):155-60.

38. Ikeda Y, Shimabukuro R, Saitsu H, et al. Influence of prophylactic apical node dissection of the inferior mesenteric artery on prognosis of colorectal cancer. Hepatogastroenterology 2007; 54(79):1985-7.

39. Cirocchi R, Trastulli S, Farinella E, et al. High tie versus low tie of the inferior mesenteric artery in colorectal cancer: a RCT is needed. Surg Oncol 2012; 21(3):e111-23.

40. Fisher B. Biological research in the evolution of cancer surgery: a personal perspective. Cancer Res 2008; 68(24):10007-20.

41. Fisher B. Laboratory and clinical research in breast cancer–a personal adventure: the David A. Karnofsky memorial lecture. Cancer Res 1980; 40(11):3863-74.

42. Klein CA. Parallel progression of primary tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2009; 9(4):302-12.

43. Halsted WS. I. The Results of Operations for the Cure of Cancer of the Breast Performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January, 1894. Ann Surg 1894; 20(5):497-555.

44. Olofsson F, Buchwald P, Elmstahl S, et al. No benefit of extended mesenteric resection with central vascular ligation in right-sided colon cancer. Colorectal Dis 2016.

45. Emmanuel A, Haji A. Complete mesocolic excision and extended (D3) lymphadenectomy for colonic cancer: is it worth that extra effort? A review of the literature. Int J Colorectal Dis 2016; 31(4):797-804.

46. Kontovounisios C, Kinross J, Tan E, et al. Complete mesocolic excision in colorectal cancer: a systematic review. Colorectal Dis 2015; 17(1):7-16.

47. McGory ML, Shekelle PG, Ko CY. Development of quality indicators for patients undergoing colorectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst 2006; 98(22):1623-33.

48. Otchy D, Hyman NH, Simmang C, et al. Practice parameters for colon cancer. Dis Colon Rectum 2004; 47(8):1269-84.

49. Rowe VL, Frost DB, Huang S. Extended resection for locally advanced colorectal carcinoma. Ann Surg Oncol 1997; 4(2):131-6.

50. Luna-Perez P, Rodriguez-Ramirez SE, De la Barrera MG, et al. Multivisceral resection for colon cancer. J Surg Oncol 2002; 80(2):100-4.

51. Nakafusa Y, Tanaka T, Tanaka M, et al. Comparison of multivisceral resection and standard operation for locally advanced colorectal cancer: analysis of prognostic factors for short-term and long-term outcome. Dis Colon Rectum 2004; 47(12):2055-63.

52. Lehnert T, Methner M, Pollok A, et al. Multivisceral resection for locally advanced primary colon and rectal cancer: an analysis of prognostic factors in 201 patients. Ann Surg 2002; 235(2):217-25.

53. Darakhshan A, Lin BP, Chan C, et al. Correlates and outcomes of tumor adherence in resected colonic and rectal cancers. Ann Surg 2008; 247(4):650-8.

54. Foxtrot Collaborative G. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13(11):1152-60.

55. Huang L, Li TJ, Zhang JW, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery alone for colorectal cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore) 2014; 93(28):e231.

56. Faivre J, Manfredi S, Bouvier AM. [Epidemiology of colorectal cancer liver metastases]. Bull Acad Natl Med 2003; 187(5):815-22; discussion 822-3.

57. Mise Y, Zimmitti G, Shindoh J, et al. RAS mutations predict radiologic and pathologic response in patients treated with chemotherapy before resection of colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2015; 22(3):834-42.

58. Silberhumer GR, Paty PB, Denton B, et al. Long-term oncologic outcomes for simultaneous resection of synchronous metastatic liver and primary colorectal cancer. Surgery 2016.

59. Dhir M, Lyden ER, Wang A, et al. Influence of margins on overall survival after hepatic resection for colorectal metastasis: a meta-analysis. Ann Surg 2011; 254(2):234-42.

60. Shimada H, Tanaka K, Endou I, et al. Treatment for colorectal liver metastases: a review. Langenbecks Arch Surg 2009; 394(6):973-83.

61. Sun Z, Thacker JM. Contemporary surgical options for metastatic colorectal cancer. Curr Oncol Rep 2015; 17(4):13.

62. Mise Y, Aloia TA, Brudvik KW, et al. Parenchymal-sparing Hepatectomy in Colorectal Liver Metastasis Improves Salvageability and Survival. Ann Surg 2016; 263(1):146-52.

63. Poultsides GA, Servais EL, Saltz LB, et al. Outcome of primary tumor in patients with synchronous stage IV colorectal cancer receiving combination chemotherapy without surgery as initial treatment. J Clin Oncol 2009; 27(20):3379-84.

64. Scheer MG, Sloots CE, van der Wilt GJ, et al. Management of patients with asymptomatic colorectal cancer and synchronous irresectable metastases. Ann Oncol 2008; 19(11):1829-35.

65. Nitzkorski JR, Farma JM, Watson JC, et al. Outcome and natural history of patients with stage IV colorectal cancer receiving chemotherapy without primary tumor resection. Ann Surg Oncol 2012; 19(2):379-83.

66. Cirocchi R, Trastulli S, Abraha I, et al. Non-resection versus resection for an asymptomatic primary tumour in patients with unresectable stage IV colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8:Cd008997.

67. Gervaz P, Rubbia-Brandt L, Andres A, et al. Neoadjuvant chemotherapy in patients with stage IV colorectal cancer: a comparison of histological response in liver metastases, primary tumors, and regional lymph nodes. Ann Surg Oncol 2010; 17(10):2714-9.

68. Petrou A, Moris D, Kountourakis P, et al. The ALPPS procedure as a novel “liver-first” approach in treating liver metastases of colon cancer: the first experience in Greek Cypriot area. World J Surg Oncol 2016; 14(1):67.

69. de Jong MC, van Dam RM, Maas M, et al. The liver-first approach for synchronous colorectal liver metastasis: a 5-year single-centre experience. HPB : The Official Journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association 2011; 13(10):745-752.

70. Segelman J, Floter-Radestad A, Hellborg H, et al. Epidemiology and prognosis of ovarian metastases in colorectal cancer. Br J Surg 2010; 97(11):1704-9.

71. Kim DD, Park IJ, Kim HC, et al. Ovarian metastases from colorectal cancer: a clinicopathological analysis of 103 patients. Colorectal Dis 2009; 11(1):32-8.

72. Fujiwara A, Noura S, Ohue M, et al. Significance of the resection of ovarian metastasis from colorectal cancers. J Surg Oncol 2010; 102(6):582-7.

73. McCormick CC, Giuntoli RL, 2nd, Gardner GJ, et al. The role of cytoreductive surgery for colon cancer metastatic to the ovary. Gynecol Oncol 2007; 105(3):791-5.

74. Rayson D, Bouttell E, Whiston F, et al. Outcome after ovarian/adnexal metastectomy in metastatic colorectal carcinoma. J Surg Oncol 2000; 75(3):186-92.

75. Hida K, Hasegawa S, Kinjo Y, et al. Open versus laparoscopic resection of primary tumor for incurable stage IV colorectal cancer: a large multicenter consecutive patients cohort study. Ann Surg 2012; 255(5):929-34.

76. Harris GJ, Church JM, Senagore AJ, et al. Factors affecting local recurrence of colonic adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 2002; 45(8):1029-34.

77. Sjovall A, Granath F, Cedermark B, et al. Loco-regional recurrence from colon cancer: a population-based study. Ann Surg Oncol 2007; 14(2):432-40.

78. Manfredi S, Bouvier AM, Lepage C, et al. Incidence and patterns of recurrence after resection for cure of colonic cancer in a well defined population. Br J Surg 2006; 93(9):1115-22.

79. Elferink MA, Visser O, Wiggers T, et al. Prognostic factors for locoregional recurrences in colon cancer. Ann Surg Oncol 2012; 19(7):2203-11.

80. Yun HR, Lee LJ, Park JH, et al. Local recurrence after curative resection in patients with colon and rectal cancers. Int J Colorectal Dis 2008; 23(11):1081-7.

81. Sugarbaker PH. Update on the prevention of local recurrence and peritoneal metastases in patients with colorectal cancer. World Journal of Gastroenterology : WJG 2014; 20(28):9286-9291.

82. Bowne WB, Lee B, Wong WD, et al. Operative salvage for locoregional recurrent colon cancer after curative resection: an analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum 2005; 48(5):897-909.

83. Read TE, Mutch MG, Chang BW, et al. Locoregional recurrence and survival after curative resection of adenocarcinoma of the colon. J Am Coll Surg 2002; 195(1):33-40.

84. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical practice guidelines in oncology. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx (Accessed on April 14.

85. O’Connell MJ, Campbell ME, Goldberg RM, et al. Survival following recurrence in stage II and III colon cancer: findings from the ACCENT data set. J Clin Oncol 2008; 26(14):2336-41.

86. Sugarbaker PH. Cytoreductive Surgery Plus Hyperthermic Perioperative Chemotherapy for Selected Patients with Peritoneal Metastases from Colorectal Cancer: A New Standard of Care or an Experimental Approach? Gastroenterology Research and Practice 2012; 2012:309417.

87. Dehal A, Smith JJ, Nash GM. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy: an evidence-based review—past, present and future. Journal of Gastrointestinal Oncology 2016; 7(1):143-157.

88. Czito BG, Bendell J, Willett CG. Radiation therapy for resectable colon cancer. Is there a role in the modern chemotherapy era? Oncology (Williston Park) 2006; 20(2):179-87; discussion 187-8, 192.

89. Ludmir EB, Arya R, Wu Y, et al. Role of Adjuvant Radiotherapy in Locally Advanced Colonic Carcinoma in the Modern Chemotherapy Era. Ann Surg Oncol 2016; 23(3):856-62.

90. Cukier M, Smith AJ, Milot L, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy and multivisceral resection for primary locally advanced adherent colon cancer: a single institution experience. Eur J Surg Oncol 2012; 38(8):677-82.

91. Taylor WE, Donohue JH, Gunderson LL, et al. The Mayo Clinic experience with multimodality treatment of locally advanced or recurrent colon cancer. Ann Surg Oncol 2002; 9(2):177-85.

92. Doubeni CA, Corley DA, Zauber AG. Colorectal Cancer Health Disparities and the Role of US Law and Health Policy. Gastroenterology; 150(5):1052-1055.

93. Colon and rectum. In: Edge SB BD, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-64.

94. Weiser MR, Landmann RG, Kattan MW, et al. Individualized prediction of colon cancer recurrence using a nomogram. J Clin Oncol 2008; 26(3):380-5.

95. Sargent D, Sobrero A, Grothey A, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 2009; 27(6):872-7.

96. Chang GJ, Hu CY, Eng C, et al. Practical application of a calculator for conditional survival in colon cancer. J Clin Oncol 2009; 27(35):5938-43.

97. Bouvier AM, Launoy G, Bouvier V, et al. Incidence and patterns of late recurrences in colon cancer patients. Int J Cancer 2015; 137(9):2133-8.